코엔자임 Q 10 제제 기술과 의약에의 응용

코엔 자임 Q 유비퀴논 (ubiquinone) 이라고도 하는 10은 지용성 퀴논 화합물로 자연계에 널리 분포되어 있으며 주로 효모, 식물의 잎, 씨앗 등에 함유되어 있으며 동물의 심장, 간, 신장 등의 세포에 함유되어 있다.1957년 프레드릭에 의해 소의 심장 근육에서 처음으로 분리되었다.

코엔 자임 Q 10은 미토콘드리아 호흡기 사슬의 중요한 일원이다.미토콘드리아 내막과 결합하며 세포 산화적 인산화 및 ATP 생성에 관여한다.코엔 자임 Q 10은 세포 자체의 천연 항산화제이며 세포 신진대사의 흥분제입니다.또한 망막내피계와 관련이 있으며 면역력을 강화시킬 수 있다 [1].인체의 유일한 코엔자임 Q 물질로서, 코엔자임 Q의 비정상적인 대사 10은 인체의 많은 질병과 관련이 있으며 코엔자임 Q10의 인공적인 보충은 많은 질병을 완화시킬 수 있습니다 [2-3].

수년에 걸친 연구에 따르면 코엔자임 Q 10은 어떤 독성이나 부작용없이 심장 수술 동안 심장을 보호하며 심장 질환에 대한 좋은 보조제입니다.1977년부터 많은 국제 심포지엄이 개최되어 생물학적 특성과 임상적 응용에 대한 연구가 이루어지고 있으며 [4], 실제 응용에서의 효능에 대한 평가도 나날이 증가하고 있다.따라서 코엔자임 Q10의 개발은 넓은 시장 전망을 가지고 있습니다.

1.코엔자임 Q의 물리적, 화학적 특성 10

코엔자임 Q는 지용성 퀴논 계열이며, 그 화학 구조는 그림 1에 표시되어 있다.10은 코엔자임 Q. 코엔자임 Q의 사이드 체인에 있는 아이소프레노이드 단위의 수입니다 코엔자임 Q는 자연의 다양한 동물, 식물, 미생물에서 발견됩니다.발견된 물질들 중 코엔자임 Q의 자연적으로 발생하는 5가지 성분, 즉 Q6, Q7, Q8, Q9, Q10은 물리적, 화학적 성질이 비슷하다.이는 같은 모체 고리를 공유하며 [5] 사이드 체인의 동위체인 (isoprenoid chain) 길이만 다르기 때문이다.또한, 코엔자임 Q13은 대장균의 돌연변이 균주에서 발견되었다.

Fig.1  이 코엔자임의 화학 구조 Q 10

코엔 자임 Q 10은 분자식이 C59 H90 O4 이고 분자질량은 863.36u이다.그것은 녹는점이 49°C인 상온에서 주황색의 결정입니다.그것은 무취이고 무미이다.그것은 무취이고 무미이다.빛을 받으면 쉽게 불그스름한 색으로 분해되며 온도와 습도에 안정적이다.긴 이등온처럼 생긴 옆사슬로 인해 클로로포름, 벤젠, 사염화탄소에 잘 녹고, 아세톤, 석유 에테르, 에테르에 잘 녹으며, 에탄올에는 약간 녹고, 물과 메탄올에는 녹지 않는다.

2.코엔자임 Q10 제조 방법

코엔자임 Q10의 제조 방법에는 크게 세 가지, 즉 동식물 조직 추출, 미생물 발효, 화학 합성 방법이 있습니다.과거에는 식물 세포 배양 방법도 있었는데, 식물 세포 배양 기술 발전의 산물 중 하나인 코엔자임 Q10을 담배 배양 세포로부터 준비하여 코엔자임 Q10 결정을 얻었다.그러나이 방법의 생산 원가가 높고 공업 생산에는 적합하지 않기 때문에 [6] 최근이 방법의 관련 보고는 드물다.

2.1 화학적 합성

일본은 닛신사가 화학합성으로 생산한 코엔자임 Q10을 최초로 개발한 나라다.코엔자임 Qn의 화학 합성에서 코엔자임 Q10 이라고도 알려진 2,3-디메 톡시-5-메틸 1,4-벤조 퀴논은 필요한 중간체입니다.그것의 합성을위한 주요 방법은 3, 4, 5-트리 메 톡시 톨루엔의 산화입니다.문헌에 보고된 두 가지 주요 방법이 있습니다:하나는 황산 매질을 사용하기 때문에 과황산암모늄 산화 방법으로 반응 용액은 색상이 매우 어둡고 추출 및 분리가 어려우며 생성물의 순도가 낮고 아세트산의 복용량이 매우 큽니다;다른 하나는 과산화수소 산화법으로, 촉매로 헤테로폴리머산을, 용매로 포름산을 채택하고 500mL/L의 과산화수소로 반응액에 산소를 공급한 다음 컬럼 분석으로 반응액을 분석하면 최대 85% [7]의 수율을 얻을 수 있다.그러나 반응에서 생성되는 퍼옥시포름산이 극히 불안정하기 때문에 반응이 빠르고 반응온도 제어가 어려우며 많은 부산물이 생성되어 컬럼 크로마토그래피로 분리해야하고 공업생산을 실현하기가 쉽지 않다.

2.2 미생물 발효

현재 가장 유망한 방법은 미생물 발효법이며,이 방법의 핵심기술은 코엔자임 Q10 생성균의 생산능력과 발효균으로부터 코엔자임 Q10을 추출하는 방법이다.많은 미생물을 이용하여 코엔자임 Q10을 만들 수 있다 (표 1) [8-9].표에서 볼 수 있듯이 미생물 간에 코엔자임 Q10의 분포가 이질적인데, 그람양성균과 같이 호기성 호흡을 필요로 하지 않는 세포에서는 코엔자임 Q10이 없고, 그람음성균에서는 고농도의 코엔자임 Q10이 존재한다.코엔자임 Q10은 방향족 고리와 이소펜테닐 사이드 사슬로 구성되어 있기 때문에 미생물에서 방향족 고리를 먼저 합성해야 합니다.합성에는 두 가지 경로가 있는데, 하나는 p-hydroxybenzoic acid를 경유하는 mangiferolic acid에서 나오는 것이고, 다른 하나는 acetic acid-acetone에서 나오는 것이다.

Table 1코엔자임 Q10의 함량어떤 미생물로부터

1977년 일본은 코엔자임 Q10 생산을 위한 첫 발효법을 실현했지만 효율이 낮고 생산비용이 높았다.오늘날 생명공학, 특히 유전공학의 급속한 발전으로 코엔자임 Q10의 생산 공정은 큰 발전을 이루었다.예를 들어, R. spheroides co22-11 (FERM-p6008)을 3d~7d의 30 g/L 당밀, 30 g/L 포도당, 20 g/L 효모 페이스트, 5 g/L 황산암모늄 및 20 g/L 탄산칼슘 함유 무균 배지에서 30 ℃에서 배양하였으며, 최종 발효 국물에는 일반 생산자의 발효량의 2배인 300mg/L의 코엔자임 Q10이 함유되어 있었다.발효 국물에는 코엔자임 Q10이 300 mg/L 함유되어 있었으며, 이는 일반 생산자 세균의 발효량의 2-5배였다.따라서, 표적 유전자의 삽입이 균내 코엔자임 Q10의 축적과 발효 효율 증진에 더욱 유리하다 [10].

최근 중국에서는 주로 베이징 (北京) 화공대학 제약공학과 실험실과 중국과학원 대학원에서 미생물 발효와 추출에 관한 연구가 진행되고 있다.그러나 세균의 변형 문제로 인해 세균액 중 코엔자임 Q10의 함량은 매우 낮다.심사를 거쳐 북경화공연구소에서 코엔자임 Q10 균주를 얻었고 최적화 후 생산량이 160mg/L 발효액에 달했지만 외국 제품의 1/5~1/2에 불과하므로 원가면에서 공업생산을 실현하기 어렵다.

동식물 조직 채취 2.3

현재 동식물 조직은 중국에서 대부분 사용되고 있으며, 코엔자임 Q10은 일부 동식물 조직에서 많이 발견된다 (표 2). 주요 추출 방법은:

동물 및 식물의 조직 내 코엔자임 Q10의 함량 표 2

(1) Saponification 방법

① 알칼리 Saponification 방법

코엔자임 Q10이 포함된 원료 세포를 산성 수용액에서 분쇄하고, 100 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 수산화나트륨을 첨가하고, 100 ℃에서 1시간 동안 사포화 한 용액을 이소프로판올과 혼합 된 에탄으로 추출하였다.사포화된 용액을 이소프로판올과 혼합된 에탄으로 추출하고, 추출물을 농축하고, 냉장 투석으로 침전물에서 콜레스테롤을 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피 컬럼을 이용하여 코엔자임 Q10 용액을 수집하여 농축하고, 무수 에탄올로 결정화하여 코엔자임 Q10을 수득하였다.코엔자임 Q10의 생산 비용은 산 분쇄 세포를 이용한 직접 saponification으로 절감됩니다.

② 알코올 알칼리 Saponification 방법

일정량의 조직 물질의 무게를 재고, 피로 갈릭 갈산의 일정 비율을 첨가하고, 잘 저은 다음, 100 g/L 수산화나트륨-에탄올 용액을 천천히 첨가한 다음, 조직 물질을 검은 페이스트로 만들고, 수조로 30분 동안 열 역류. 빠르게 실온으로 식히고, 일정량의 석유 에테르를 첨가하고, 추출을 반복하면, 추출물은 물과 함께 중성으로 씻었다.그런 다음 무수 황산나트륨으로 물을 제거하고, 물을 제거하는 목적은 코엔자임 Q10과 탄화수소 용매를 더 잘 miscible, 후속 처리를 용이하게 하기 위한 것이다.소량으로 농축하고, 실리카겔 흡착 컬럼으로 크로마토그래피를하고, 석유 에테르로 세척하여 불순물을 제거한 다음, 에틸 에테르와 석유 에테르를 혼합하여 용출하여 분절별로 모으고, 증류하여 용매를 제거하고, 노란 기름을 얻는다.무수에탄올로 결정화하여 주황색 결정, 즉 코엔자임 Q10을 얻는다.이 방법은 간단하지만 비용이 많이 드는 고전적인 추출 방법이다.

③ 흡착 크로마토그래피

코엔자임 Q10을 함유한 원료를 73 ℃에서 3 h 동안 낮은 농도의 에탄올 용액으로 추출하였다.추출물을 대성 수지에 흡착시킨 후 저농도의 에탄올로 세척하고 n-ethane으로 용출시킨 후 농축시킨 후 에탄올을 제거하여 코엔자임 Q10을 함유한 유성 물질을 얻었다.일본의 보고에 의하면 코엔자임 Q10의 순도는 Amberlite XAD 컬럼에 크로마토그래피를 한 후 Hipores Hp-20 컬럼을 이용하여 9:1 아세톤 수용액으로 용출하고 농도, 에탄올에 결정화를 하여 99.4%를 얻었다.

3.코엔자임 Q10의 의학적 응용

3.1 심혈관 질환에서 코엔자임 Q10의 임상적 응용

심혈관 질환은 코엔자임 Q10을 주로 적용하는데, Folkers K et al[11]은 심장 질환을 가진 환자의 심근이 코엔자임 Q10의 활성, 동맥 협착, 폐쇄증 및 기타 코엔자임 Q10의 결함을 감소시킨다고 밝혔다.코엔자임 Q10을 경구 투여한 후 림프관을 통해 흡수되어 세포의 미토콘드리아로 들어간 후 허혈성 심장에 직접 작용하여 산소의 이용률을 향상시킬 수 있습니다.

코엔자임 Q10은 허혈성 심장 질환, 고혈압, 류마티스 울혈성 심부전 증상 (부종, 폐충혈, 간혈성, 협심증)[12]에 효과적이다;기존의 항심근 허혈성 약물 요법에 코엔자임 Q10을 추가하면 협심증 발생 횟수를 크게 줄일 수 있고, 질산염의 용량을 줄일 수 있으며, 운동 내성에 있어 허혈성 S-T 및 t 파 변화로의 전환율을 향상시킬 수 있다 [13]. 코엔자임 Q10은 협심증 치료에 효과적이다.코엔자임 Q10은 고혈압 치료에도 효과적이며, 항고혈압 효과는 부작용없이 비교적 경미하다.

코엔자임 Q10에 의한 혈압 하강에 대한 가능한 설명은 심혈관 항산화제로 작용하여 혈관벽에 직접 작용하여 과산화물을 제거하거나 혈관 내 합성을 억제하기 때문입니다.코엔자임 Q10은 세포질에서 미토콘드리아 호흡 사슬로의 고에너지 전자 수송의 셔틀 효율을 향상시킴으로써, reduced coenzyme I (NADH)의 세포질 수준을 감소시키고 내피 및 혈관 평활근에서 과산화물 합성을 촉진하는 전위 감소를 제거합니다.14코엔자임 Q10도 고혈압 환자의 혈압을 낮추는 것으로 알려져 있다.

특정 항 고혈압제는 고혈압 환자의 심장에서 코엔자임 Q10의 결핍을 악화시킬 수 있으며, 항 고혈압제와 함께 코엔자임 Q10을 공동 투여하면 항 고혈압 효과를 강화할 뿐만 아니라 약물의 부작용을 예방할 수 있습니다.코엔자임 Q10은 울혈성 심부전, 심근증, 관상동맥 질환, 급성 심근경색, 기타 심장 기능 이상 [15]에서 심근 보호 효과가 있습니다.코엔자임 Q10은 지단백과 혈장 인슐린을 낮추고 콜레스테롤 산화를 억제하며 동맥 동맥경화증을 예방할 수 있습니다.결론적으로, 심혈관 질환에서 코엔자임 Q10의 임상적 효능은 주로 심근 에너지 생성 개선, 항산화 활성, 생체막 안정화 특성 때문이다 [16].

3. 2 다른 코엔자임 Q10의 의학적 응용

연구 결과 코엔자임 Q10은 실험동물에서 항암 효과가 있는 것으로 나타났다.Geng Ailian 등 17)은 코엔자임 Q10의 식이보충이 육계 닭에서 복수의 이환율과 사망률을 유의하게 감소시킬 수 있으며, 육계 닭에서 적혈구의 삼투취약성 (EOF)을 감소시킬 수 있다고 보고하였다 (p≤0.05).사람의 간암, 위암, 장암세포의 미토콘드리아는 코엔자임 Q10이 현저히 부족하며, 말기암 환자의 헤모글로빈 세포도 코엔자임 Q10이 약 50% 정도 부족하기 때문에 특정 종양이 있는 환자에게 코엔자임 Q10을 투여하면 상태가 안정되고 생명을 연장할 수 있습니다.코엔자임 Q10은 폐렴, B 형 간염, 신장 질환 [18]의 보호에도 사용되었다.

코엔자임 Q10은 괴혈병, 당뇨병, 진행성 중증근무력증, 십이지장 및 위궤양, 괴사성 치주염, 바이러스성 간염 치료에 효과적이다.둥근 탈모증, 폐기종, 청각장애 치료에도 효과가 있다.최근에는 코엔자임 Q10이 에이즈 치료에도 효과가 있는 것으로 밝혀지기도 했다.코엔자임 Q10은 안티에이징에서도 유망한 결과를 보여줬다.따라서 CoQ10은 일부 대체치료에서 중요한 치료적 역할을 하는 것 외에도 다양한 응용이 가능한 겸용의학이다.

참조:

[1] QIAN Xue, WANG Zuqiao, KORAN Ping.코엔자임 Q10 [J]의 약리학 및 응용.식품의약품안전처, 2006, 8(1):16-19.

[2] 류상닝, 펑지충, 리샤오링.재발성 아프타성 궤양을 코엔자임 Q10을 이용한 골드-비타민 21병용 치료 59 예 [J.지난대학교 논문집 (의학판), 2005, 26(2):267-268.

[3] Shin L. Coenzyme Q10은 파킨슨&의 진행을 늦춘다#39; s [J] 질병이다.제1 관점, 2002, (22):9.

(22):9.

[4] 코엔자임 Q[M]의 생의학적 및 임상적 측면 Folkers K.Elserier Holland, 1977:316 쪽.

[5] 우 PF, 루 ML, 타오 위.saponification에 의한 Mycobacterium smegmatis의 coenzyme Q10의 분리 및 결정 [J.생명공학, 2006, (1):43-45.

[6] 황위, 서장중, 펑샤오랑.코엔자임 Q10[J]에 대한 연구.허난 화학 공업, 2003, (2):12-14.

[7] 치다 A S, 파리미 V S, 찬드라세차람 M 등.2, 3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone의 합성:a key fragment in coenzyme-Q series[J].합성커뮤니케이션, 2001, 31(5):657-660.

[8] 셴 T. 생화학 [M].베이징:People's 교육출판사, 1990.

[9] 레나즈 G. 코엔자임 Q 생화학 [M.뉴욕:A Wiley Interscience 출판, 1984:33-47.

[10] 오양 PK, 후 YH.코엔자임 Q10 [J]의 생산과 응용.화학공학진보, 1994, (4):9-11.

[11] Folkers K. 심부전은 Q10[J]의 우성 결핍이다.Clin Investing, 1993, 71:851.

[12] 류울.관상동맥 심장질환에서 협심증 치료에서 코엔자임 Q10의 효능에 대한 관찰.중국현대의학과학기술, 2003, 3(2):25.

[13] 그린버그 S M, 프리슈먼 W H. 코엔자임 Q10 심혈관 질환 신약 [J.  J Clin Pharmacol, 1990, 30:596 쪽.

[14] Mocarty M F. Coenzyme overseers hypertension:Does coQ de-crease endothelial superoxide 생성 [J]. Med 가설, 1999, 53(4):300.

[15] 딩야얀, 장웨이수, 루팡하오.isoproterenol-induced myocardial ischemia에 대한 coenzyme Q10의 보호효과 (J.하얼빈의대논문집 2006, 40(1):40-41.

[16] Colucci W S, Wright R F, Braunwald E. 울혈성 심부전의 치료에 새로운 양성 inotropic agents, 작용 메커니즘 및 최근 임상 개발 [J].  N Endl J Med, 1986, 314:349 쪽.

[17] 겡아이리안, 한쪽으로 치우친 유밍, 위안잔민 등.coenzyme Q10이 육계 병아리의 생육능과 복수에 대한 민감도에 미치는 영향 (J.한국축산수의학회지 2005, 36(1):16-20.

[18] Xue H. Coenzyme Q10이 천식성 폐렴의 치료보조제로 50 예 [J.철도의학, 1999, 27(2):112-114.