신경퇴행성 질환에 사용되는 CQ10에 관한 연구

신경퇴행성 질환은 알츠하이머&를 포함한 신경조직의 만성적이고 진행성 퇴화에 의한 질병군이다#39;의 병 (AD)과 파킨슨 ' s병 (PD).이런 질병들은 종종 높은 치료비를 필요로 하며 사회와 가정에 큰 부담을 준다 [1].그러나 신경퇴행성 질환의 원인은 여전히 불분명하며, 이러한 질환에 대한 효과적인 치료법은 아직 부족하다 [2].

코엔자임 Q10 (CoQ10)은 지용성 유기 화합물이다.세포막과 지단백에서 강력한 항산화제이며, 전자전달사슬의 중요한 구성요소로 미토콘드리아의 산화적 인산화 과정에서 중요한 역할을 한다.미국 식품의약국 (FDA)은 CoQ10을 어떤 질병 치료제로 승인하지는 않지만, 일반 의약품의 건강 보조제로 널리 사용되고 있으며 의사와 전문가들에 의해 권장되고 있다.각종 질환 [3]의 보조 치료제로 꾸준히 연구되고 있다.CoQ10's의 항산화, 항염증 및 항세포자멸사 특성은 신경퇴행성 질환의 치료에 유용할 수 있다.따라서 본 글에서는 주로 신경퇴행성 질환에 대한 CoQ10의 치료 효과를 다음과 같이 요약한다.

Ⅰ다.CoQ10

1. CQ10의 도입

조엔자임은 큰 종류의 유기 보조인자에 대한 일반적인 용어입니다.효소가 산화환원 반응, 그룹 이동 및 이성질화 반응을 촉매하는 데 필요한 요소이다.CoQ는 미토콘드리아 내부 막에 존재하는 지용성 퀴논 화합물의 일종으로 [4] 살아있는 유기체에서 널리 발견된다.다른 종의 CoQ는 측면 사슬에 있는 isoprenoid 단위의 수가 다르다.인간과 포유류는 10개의 아이소노이드 단위를 가지고 있으므로 CoQ10 [5] 이라고 한다.

CoQ10은 인체에서 유일한 지용성 항산화제이다.세포 생합성 및 식이 공급원은 인체 내 CoQ10의 주요 공급원입니다.CoQ10분자 합성의 합성은 4-하이드록시 벤조에이트 (티로신 또는 페닐알라닌에서 유래) 로부터 벤조퀴논 구조를 합성하고, 메틸말론산 경로를 통해 아세틸 코엔자임 A (CoA) 로부터 폴리이소 프레노이드 사이드 체인 (polyisoprenoid side chain)을 합성하고,이 두 구조를 응축하여 CoQ10을 형성하는 세 가지 주요 단계를 포함한다 [6].

CoQ10은 산화된 형태 (유비퀴논)와 환원된 형태 (유비퀴놀)의 두 가지 형태로 존재한다.이 두 형태는 체내에서 서로 전환될수 있으나 주요기능에서 차이가 있다.유비퀴논은 주로 세포 수준에서 에너지 수준을 높이는 데 사용되며, 유비퀴놀은 항산화 보호에 중요한 역할을 한다.둘다 미토콘드리아 전자 수송 사슬 (ETC)에 관여하며 체내에서 전환된다.유비퀴논은 미토콘드리아 복합체 I과 II에서 전자 이동에 의해 유비퀴놀로부터 생성되며, 복합체 III는 유비퀴놀을 다시 유비퀴논으로 산화시킨다 [7].

인체 조직 내 두 형태의 CoQ10의 분포에도 차이가 있다.심장, 신장, 간과 같은 장기에서는 유비퀴논이 상대적으로 높은 비율을 차지하고, 뇌, 폐에서는 유비퀴놀이 상대적으로 높은 비율을 차지하는데 [8], 이는 산화환원 반응과 관련이 있을 수 있다.Biglan 등 9)은 유비퀴놀과 유비퀴논의 생물학적 이용성을 비교하여 보고하였다.CoQ10 보충제는 CoQ10을 유비퀴논 또는 유비퀴놀로 제공하며, 주어진 CoQ10 보충제의 생물학적 이용 가능성은 그것이 용해된 지질 매개체에 따라 달라진다 [10].Zhang et al. [11]은 유비퀴놀이 노인 남성의 CoQ10 상태 개선에 유비퀴논보다 더 좋은 보충제임을 보여주었다.그러나 대부분의 임상시험은 유비퀴논 보충제로 설계되어 있는데, 오히려 유비퀴놀보다 흡수가 잘 되고 효과가 더 좋은 항산화제 유비퀴놀로 설계되어 있다.

CoQ10은 미토콘드리아 호흡 사슬 내에서 세포 에너지 생산에 중요한 역할을 한다.또한 산화적 손상으로부터 DNA를 보호하며, 항염증, 세포자멸사 방지, 보호혈관 내피, 콜레스테롤 대사, 리소솜 pH 기능 유지 [3] 등의 기능도 가지고 있다.산화 환원체 (redox carrier) 로서 CoQ10은 지속적으로 산화 및 환원되는 능력을 가지고 있으며, 다양한 세포 과정에 관여한다.예를 들어 CoQ10은 인간 세포의 약 95%에서 아데노신 삼인산 (ATP)의 생성에 필수적인 미토콘드리아 복합체 필수 보조인자 (essential cofactor)로 간주된다 [12].CoQ10은 미토콘드리아 복합체 I 또는 II에서 복합체 III로 전자를 이동시킨다.따라서 CoQ10은 미토콘드리아 호흡 사슬에서 전자 전달 운반체 역할을 하며, 이로 인해 세포 에너지 생산에 참여한다 [13].

CoQ10은 크게 두 가지 방법으로 산화적 손상으로부터 DNA를 보호할 수 있다:CoQ10자체의 항산화 특성과 CoQ10에 의한 DNA 복구 효소 활성의 활성화.세포에서 형성된 활성산소종 (Reactive oxygen species, ROS)은 지질, 단백질, DNA를 손상시킬 수 있다.미토콘드리아는 세포 내 ROS의 주요 발생원으로 간주되며, 따라서 산화적 손상에 취약하다.이러한 해로운 효과에 대응하기 위해 미토콘드리아에는 항산화 화합물의 체계가 있는데,이 중 CoQ10이 그 하나이다 [14].CoQ10은 내생적으로 합성된 막 항산화제로 대부분의 세포하막에서 지질과산화를 방지한다.

CoQ10은 전자 수송 사슬에서 복합체 I와 II의 전자 전달 효율을 향상시킴으로써 미토콘드리아에서 superoxide의 생성을 줄일 수 있다.또한 활성산소를 제거하고 과산화지질을 혈장막 수준으로 감소시켜 항산화 효과도 있다 [15].동시에 CoQ10은 자체의 항산화 효과 외에도 비타민 E와 아스코르브산과 같은 다른 항산화제의 항산화 효과를 강화하고 재생시킬 수 있습니다.

감소시 킬 수 있 는지 보여주는 예를들어, CoQ10 α-tocopheryl 급진적인 활성 산소 때 비타민 E에 의해 생성 된 청소, 그렇게 함 으로써 재생 비타민 E [16]다.CoQ10은 또한 저밀도 지단백 (low density lipoprotein, LDL)과 매우 저밀도 지단백 (very low density lipoprotein, VLDL)과 결합하여 지질 과산화 손상을 막을 수 있으며, 산화적으로 변형된 LDL (OX-LDL) [17]의 생성을 감소시킨다.OX-LDL은 중요한 혈관 확장제인 nitric oxide (NO)를 소모한다.즉, CoQ10은 말초혈관 저항을 감소시키는 LDL을 안정시킴으로써 소모를 감소시키지 않으며, 이는 CoQ10이 혈관 내피를 보호할 수 있음을 시사한다 [18].

2. CoQ10 질병 치료/보조 치료에서

CoQ10은 미토콘드리아에서 전자 수송 사슬과 호기성 호흡에 관여하며, 항산화 특성은 임상적 응용의 기초를 이룬다.한편, CoQ10은 유전자 발현에도 영향을 줄 수 있으며, 이는 전체 조직의 대사에 미치는 영향을 설명할 수 있을 것이다 [19].CoQ10은 ATP 합성에 관여하기 때문에 체내 모든 세포, 특히 에너지 요구량이 높은 세포의 기능에 영향을 미친다.따라서 모든 조직과 장기에 필수적이며, CoQ10에 이상이 생기면 관련 질환이 발생할 수 있다.

CoQ10 결핍은 상염색체 열성 돌연변이에 의해 발생하며 1차 및 2차 CoQ10 결핍을 포함한다 [12].이러한 질병은 대개 신생아기에 시작되며 신생아 호흡곤란 또는 호흡부전, 발작, 비대성 심근증, 혈청 젖산상승 또는 젖산증이 동반된다.두개골 영상을 통해 뇌 또는 소뇌 이형성증, 뇌 위축, 기저신경절 병변 등의 다양한 병변을 확인할 수 있다.외인성 CoQ10을 보충하여 치료할 수 있는 질병이지만 대부분은 예후가 좋지 않다 [20].

기능성 CoQ10의 생합성을 위해서는 적어도 10개의 유전자가 필요하며, 이들 중 어느 유전자에 돌연변이가 생기면 CoQ10 상태의 결핍이 일어날 수 있다 [21].이전 문헌에서는 일차 CoQ10 결핍이 주로 COQ4 유전자와 관련이 있다고 보고하였다.사례 보고에 따르면이 유전자는 missense 돌연변이, frame-shift 돌연변이, splicing 돌연변이, nonsense 돌연변이 및 delete 돌연변이를 겪을 수 있으며, c.370G>A는 중국 남부 지역의 어린이들에게서만 발견되었다 [20].미토콘드리아 질환, 섬유근육통, 심혈관 질환, 당뇨병, 치주 질환 등과 같은 결핍과 관련된 많은 질병들 [22]도 CoQ10을 보충함으로써 완화시킬 수 있다.

내인성 CoQ10 수준은 체내 생산 및 소비 속도에 의해 결정되며, 이러한 수준은 질병 상태에 따라 변할 수 있습니다.심혈관계 질환과 퇴행성 근육질환이 내인성 CoQ10 수치에 영향을 미치는 것으로 나타났다.또한, 산화 스트레스는 심혈관 질환의 발병에 중심적인 역할을 하며, 심부전은 종종 미토콘드리아의 에너지 소비 상태의 변화로 특징지어진다.둘다 낮은 내인성 CoQ10 수치와 관련이 있으며 [4] 심근수축기능장애를 일으킨다.또한 CoQ10은 울혈성 심부전 환자의 기능 능력, 내피 기능, 좌심실 수축성을 향상시킬 수 있다 [23].

14개 무작위 대조 실험 (2,149명 참가)을 대상으로 한 2017년 메타분석 결과, CoQ10 사용자는 위약군에 비해 운동 능력이 높고 사망률도 낮았다 [24].요약하면,CoQ10 보충 제에너지 생산을 증가시켜 심근 수축성과 그들의 강력한 항산화 활성을 개선함으로써 심혈관 기능을 향상시킬 수 있으며, 특히 LDL [23]의 산화를 방지한다.

또한, CoQ10은 면역계를 자극하여 항암 효과를 가질 수도 있으며, PD의 진행을 늦추고, 안트라사이클린의 심장 독성으로부터 보호할 수 있다 [25-26];그리고 표준 정신과 약물 요법으로 보충하면 CoQ10은 양극성 장애 [27] 환자의 우울 증상을 감소시키는 것으로 보인다.일부 예비 연구에서 CoQ10이 이들 질환 치료에 효과가 있을 것으로 보이지만 아직 결과가 불분명해 추가 검사가 필요하다.

Ⅱ다.신경퇴행성 질환에서 COQ10에 대한 기초연구

신경퇴행성 질환은 신경 조직의 만성적이고 진행성 퇴화에 의한 질병군이다 [28].현재 신경퇴행성 질환의 원인은 명확하지 않다.노화는 유전성 및 산발성 신경퇴행성 질환의 주요 위험인자이며 [29], 이러한 질환에 대한 효과적인 치료법은 아직 부족하다.이런 질병의 치료에서 비록 발생한 손상은 되돌릴수 없지만 조치를 취하여 더 이상의 신경손상을 방지하거나 늦출수 있다.현재, 칼슘 길항제 (예:nimodipine, nicardipine, flunarizine), 글루탐산 길항제 (예:eliprodil), 감마 아미노 부티르산 수용체 agonists, 자유 라디칼 제거제 (예:비타민 E, 비타민 C, 글루타치온 만니톨)와 같은 신경 보호제를 사용할 수 있다.

인체 내 CoQ10의 양은 나이가 들수록 감소한다.일반적으로 합성 용량은 20세에 최고조에 달해 500~1,500 mg에 이른다.그 후 나이가 들면서 합성능력이 점차 감소하여 50세까지는 합성된 양이 20세의 75%, 80세까지는 합성된 양이 20세의 50% 밖에 되지 않는다.따라서 노화과정에서 나타나는 CoQ10 수치의 저하는 노인 만성질환 발생의 요인 중 하나가 될 수 있다 [30].CoQ10은 항산화 물질일 뿐만 아니라 세포 과정에도 참여하기 때문에, CoQ10의 적절한 섭취는 세포 노화를 늦추고 세포 활성을 향상시키는데 중요하다 [31].

또한, 한 연구에서 113개의 인간 유비퀴논 결합 단백질을 스위스-프로트로부터 얻었다.이 단백질들의 경로 농축 분석 결과 [32] 신경 퇴행성 질환과 높은 상관관계가 있음이 밝혀졌다.또 다른 연구에서는 혈청 CoQ10 수치에 영향을 미치는 일반적인 유전자 변인들을 확인하기 위해 독일 북부 출신의 두 개의 독립적인 단면 집단을 대상으로 고정효과 메타분석을 수행하였다.

본 연구는 1,300명의 피험자를 포함하였으며, 저자들은 각각 COLEC12와 NRXN-1 유전자에 해당하는 genome-wide significant susceptibility loci rs9952641과 rs933585를 확인하였다.두 유전자 모두 이전에 알츠하이머&와 같은 신경성 질환과 관련이 있는 것으로 보고되었다#39; s 질병이다.각각 COLEC12 및 NRXN-1 유전자에 해당하는 loci rs9952641 및 rs933585.두 유전자 모두 이전에 알츠하이머&와 같은 신경성 질환과 관련이 있는 것으로 보고되었다#39;s 병, 자폐증, 정신분열증.이 연구는 혈청 CoQ10 수치가 신경질환 [33]과 관련된 일반적인 유전적 위치와 관련이 있다는 것을 보여주었다.따라서 CoQ10은 신경퇴행성 질환 환자의 증상을 완화시킬 수 있다.

Ⅲ다.임상 CoQ10을 이용한 신경퇴행성 질환의 치료에 관한 연구

1. 광고:Wadsworth 등 (34)은 미토콘드리아 항산화제로 CoQ10을 사용하여 AD 가 산화적 손상과 미토콘드리아 기능부전에 의해 발생한다는 가설을 바탕으로 AD 관련 실험 연구를 수행하였다.외인성 CoQ10 보충제는 아밀로이드 전구체 단백질의 c-말단 단편이 유발하는 신경 독성으로부터 MC65 신경모세포종 세포를 보호할 수 있다는 것이 밝혀졌다.이 효과는 동심 의존적입니다.동물실험에서 11개월 된 암컷 C57BL/6 생쥐에서 한 달 동안 식이를 통한 CoQ10 보충은 뇌 단백질 카보닐 수치를 유의적으로 억제하여 산화적 손상의 감소를 나타내는 것으로 밝혀졌다.

임상 실험에서 카라카히아 등 [35]은 AD 환자 30명을 국소 CoQ10으로 6개월 동안 치료했다.더 많은 생물학적 가용성과 더 긴 작용 기간을 얻기 위해 저자들은이 약물을 정말로 내 투여했다.그들은 CoQ10이 AD와 관련된 망막신경절세포 (RGCs)의 손실을 개선한다는 것을 발견했습니다.약물 투여 기간이 짧아 연구진은 환자들의 인지 증상 변화를 보고하지 않았다.

또한, 다른 연구에서는 경증에서 중등도의 AD 환자 78명을 대상으로 400 mg의 CoQ10을 하루 3회 16주간 치료하였다.산화스트레스 표지와 인지기능 점수를 이용하여 효능을 평가하였다.연구 결과 CoQ10 처리는 아밀로이드나 타우 병리학과 관련된 뇌척수액 바이오마커 수치에 영향을 미치지 않았다 [36].현재 AD에서 CoQ10 처리의 결과는 일관성이 없으며, 이는 CoQ10 보충제의 선택, 다른 투여 방법, 다른 시험 투여 시간, 그리고 큰 분자량으로 인해 혈액-뇌척수액 장벽을 넘어 뉴런성 미토콘드리아에 도달하기 어렵다는 사실과 관련이 있을 수 있다.따라서 광고에 대한 CoQ10의 치료 효과에 대해서는 여전히 논란이 있다.

2.경찰:Cooper 등 (37)은 CoQ10이 가족성 PD 및 고위험군 환자의 유도만능줄기세포에서 유래된 신경세포를 치료하는데 사용될 수 있음을 세포실험에서 증명하였고, CoQ10이 미토콘드리아 기능장애와 관련된 세포의 병태생리에 변화를 일으킨다는 것을 발견하였다.

PD 마우스 모델을 이용한 실험에서 200 mg/(kg·d) CoQ10을 보충하였을 때, 환원된 CoQ10을 보충한 마우스의 혈장 CoQ10 농도가 산화된 CoQ10보다 높은 것으로 나타나 환원된 CoQ10이 산화된 CoQ10보다 보충제로서 더 효과적임을 알 수 있었다 [38].임상 실험에서, 이중 맹검 임상 실험에서, 감소된 CoQ10을 하루에 300 mg을 48주 또는 96주 동안 미토콘드리아 이상을 반전시킴으로써 PD 환자의 떨림 증상을 개선할 수 있으며, 이는 위약군보다 더 효과적이다 [39].

899명의 PD 환자를 포함한 또 다른 메타분석 결과 CoQ10은 위약군에 비해 잘 견디어 내지만 [40] 운동 증상에 있어서는 위약보다 우수하지 않았다.또한, CoQ10 투여 범위가 안전하고 잘 견디어 내는지, PD의 기능적 저하를 늦출 수 있는지를 알아보고자 하는 연구를 진행하였다.

다센터 무작위 대조 이중 맹검 용량 범위 실험을 시행하였다.임상시험에서 654명의 환자에게 300, 6 00, 1 200 mg/d의 CoQ10 또는 위약을 투여하였으며, 추적기간은 16개월이었다.그 결과 CoQ10은 1 200 mg/d의 용량에서 안전하고 잘 견디는 것으로 나타났다.위약 피험자와 비교할 때, CoQ10 피험자는 장애가 발생할 확률이 낮았으며, 가장 높은 투여량을 받은 피험자에서 효과가 가장 좋았다.CoQ10은 PD 기능의 점진적 악화를 늦추는 것으로 보이지만, 이러한 결과는 더 큰 연구에서 확인할 필요가 있다 [41].

PD에 대한 크레아틴과 CoQ10의 혼합 치료를 조사한 연구에서는 75명의 환자를 무작위로 치료군으로 배정하여 12개월 또는 18개월 치료 후 평가하였다.그 결과 크레아틴과 CoQ10의 복합 치료가 PD 환자의 인지 기능 저하를 지연시키고 혈장 PL 수준을 낮출 수 있는 것으로 나타났다 [42].현재 임상연구의 결과에 따르면, CoQ10이 PD에서 미토콘드리아 기능장애 및 산화스트레스 기전에 일정한 영향을 미치기는 하지만, 미토콘드리아 산화스트레스 손상은 질병의 주된 원인이라기보다는 여러 가지 신경퇴행성 기전의 결과일 수 있다.따라서이 메커니즘을 대상으로 하는 중재는 임상적으로 큰 이점이 없을 수 있다.

3. 헌팅턴 병 (HD):HD 에서의 초기 산화 스트레스는 미토콘드리아 기능 장애를 동반하여 서로를 악화시키고 에너지 결핍을 초래한다는 증거가 있다 [43].따라서, CoQ10은 HD의 치료에 사용될 수 있습니다.동물실험 결과 HD의 R6/2 형질전환 생쥐 모델에서 CoQ10 또는 NMD 길항제 remacemide를 경구 투여하면 생존기간이 현저히 연장되고 운동결손증, 체중감소, 뇌위축, 신경포용 등의 발병을 지연시킬 수 있음이 밝혀졌다.CoQ10과 remacemide의 병합처리는 각 약제를 단독으로 사용하는 경우보다 효과적이었으며, R6/2와 N171-82Q 생쥐의 생존율을 각각 32%, 17% 증가시켰다.자기공명영상 촬영 결과 복합치료가 생체 내 심실 비대를 현저히 감소시켰다 [44].

다기관 무작위 이중 맹검 대조 실험은 미국, 캐나다, 호주의 48개 지역에서 609명의 초기 단계 HD 환자를 모집했다.환자들은 무작위로 CoQ10 2,400 mg/d 또는 위약을 투여하도록 배정되었다.추적 60개월 후 1차 및 2차 결과 측정은 처치군 간에 통계적으로 차이가 없었다.연구 내내, CoQ10은 일반적으로 안전하고 잘 참았으며, CoQ10의 사용이 HD의 질병 진행을 늦출 수 있다는 것은 증명할 수 없다 [45].

Ⅳ다.요약 및 전망

CoQ10 결핍증 환자는 경구 CoQ10 보충제를 통해 임상적 호전을 보였으나, 신경퇴행성 환자의 경우 뇌 증상의 부분적인 완화만이 관찰되었는데, 이는 치료 전 비가역적인 구조적 뇌 손상과 혈액-뇌 장벽을 가로지운 CoQ10의 낮은 투과성 때문일 수 있다.동시에 신경 퇴행성 질환이 있는 환자는 CoQ10 보충제의 흡수에 영향을 미치는 다른 질병이 있을 수 있으며, 결국 이를 복용한 후 미미한 결과를 가져오게 됩니다.따라서 신경퇴행성 질환 및 동반질환의 복잡성을 고려할 때 단일 약물 또는 단일 표적 치료 방법만으로는 충분하지 않을 수 있으며,보다 포괄적인 접근 또는 복합적인 치료 전략이 필요할 수 있다.

반면 CoQ10 아날로그인 idebenone은 임상적 안전성이 잘 확립된 항산화 화합물로 현재 ataxia와 AD [46] 치료에 사용되고 있다.향후 CoQ10의 결합부위를 기반으로 인체 및 혈액-뇌 장벽에서의 낮은 흡수율의 병목현상을 극복하기 위한 신약 설계를 고려할 수 있다.

동시에 CoQ10은 인체에서 환원된 상태와 산화된 상태로 존재한다.정상적인 뇌에는 판테놀이 많이 함유되어 있기 때문에, 판테놀을 보충하는 것이 신경 퇴행성 질환에 더 좋은 영향을 미칠 수 있다.따라서 신경퇴행성 질환 환자를 위한 약물 설계에서 CoQ10의 화학적 상태를 고려해야 한다.그러나 공기 중 CoQ10의 산화성을 고려할 필요가 있다.치료에서 CoQ10의 생리학적 기전은 그 부위와 경로에 따라 고려될 수 있으며, 신경퇴행성 질환의 발병에 대한 역할은 더 자세히 탐구될 수 있다.

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