Centella Asiatica 추출물 활성 성분 제조 기술에 관한 연구

학명:Centella asiatica (L다.)도시. is the dried whole herb of the plant Centella asiatica (L.) Urban. in the family Apiaceae. Its active ingredients are mainly triterpene saponins and their derivatives [1], such as asiaticoside, madecassoside and madecassic acid, of which asiaticoside has the highest content. Asiaticoside has various pharmacological effects, such as promoting wound healing, treating scars, inhibiting breast hyperplasia, anti-tumor, anti-depression, and treating Alzheimer's 병 [2].아시아산과 마데카소사이드의 약리학적 활동은 아시아티코사이드와 유사하며, 마데카소사이드는 심혈관계 및 뇌혈관계를 보호하는 효과도 있다 [3].센텔라아시아티카의 활성 성분을 임상에서보다 효과적으로 적용하기 위해 국내외 연구진이 다양한 약리학적 활동에 안전하고 안정적이며 효과적인 다양한 조제를 준비해 왔다.본 논문은 준비 연구를 요약하고, 준비 과정에서의 주요 기술과 얻어진 준비물의 특성을 요약하고, 그에 따른 효능을 분석하고 요약한다.

1 주사

Centella asiatica (TECA) 주사의 적정 추출물은 전신 경화증 치료에 사용될 수 있습니다.그러나 일반적인 수용액에서는 테카의 용해도가 낮고, 주성분이 트리테르펜 사포닌이기 때문에 직접 주사하면 용혈이 일어나 강한 고통감을 느낄 수 있다.위의 문제를 해결하기 위해 종국등은 아시아티코사이드의 용해도를 향상시키고 독성의 부작용을 줄이기 위해 [4] 용액에 Tween-20과 Tween-85를 첨가하여 새로운 TECA 주사제를 준비하였다.연구에 따르면 계면활성제 중 Tween-20의 비율이 높을수록 TECA의 용해도는 최대 18 mg/ml까지 증가하는 것으로 나타났다.Tween-20과 Tween-85의 비율이 6:4일 때, 준비된 유화 중 분산된 상의 입자 크기가 가장 작다.일반 테카 프로필렌 글리콜 주사와 비교할 때, 근육주사를 통해 생쥐에게 투여한 후, 생쥐의 손목 수가 현저하게 감소되어, 주사가 통증을 덜 발생시켜 환자의 순응도를 높이는 데 유익하며 임상 적용에 더 적합하다는 것을 알 수 있었다.

2 구두 준비물

알약 2. 1

지속 출시 태블릿 2.1.1

기존의 문제점을 해결하기 위해 다음과 같이 정리하였다Centella asiatica 정제1회 복용량이 많고 1일 복용량이 많은 등 간켈린 등은 시중에서 판매되는 센텔라아시아티카 정제를 기준으로 복용량을 3배 늘렸으며, 센텔라아시아티카 총글리코사이드 지속제 [5]를 준비하기 위해 지속제 소재로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)를 첨가했다.지속 방제 캐리어로 20% K100M HPMC를 사용하고 점착제로 10% ethyl cellulose ethanol 용액을 첨가하여 각 무게는 약 1.5 g 이고 Centella asiatica total glycoside 18 mg을 함유하는 지속 방제 정제를 제조하였다.체외 방출 연구 결과, 일반 센텔라아시아티카총사포닌 정제는 기본적으로 약 1시간 후 모든 약물이 완전히 분해되어 방출된 반면, 센텔라아시아티카총사포닌 지속형 정제는 12시간 동안 효과적으로 약물을 방출할 수 있어 천천히 방출되고 조절된 방출 목적을 달성할 수 있었다.정샤오춘 등은 지속방제 운반체로 K15M hydroxypropyl methylcellulose, 방제 조절제로 microcrystalline cellulose, 바인더로 포비돈 에탄올 용액을 사용하여 [6] 최대 12시간 동안 효과적으로 약물을 방출할 수 있는 Centella asiatica total glycoside 지속방제 정제를 제조하기도 하였다. 

경구 분해 정제2.1.2

일부 환자들의 삼키기 어려운 문제를 해결하기 위해 송수인 등은 아시아티코사이드 [7]의 경구분해제를 준비했다.마이크로 결정 셀룰로오스, 교차로 결합 된 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스 및 만니톨을 첨가하고 직교 테스트 설계를 사용하여 처방을 최적화함으로써 최종 경구 분해 정제는 1분 이내에 완전히 분해될 수 있으며, 동시에 테이블 팅 과정이 간단하고 쉽게 수행할 수 있어 산업 생산을 용이하게 합니다.

위부동정 2.1.3

연구에 따르면 아시아티코사이드는 위궤양에 좋은 치료 효과가 있다고 한다 [8].이를 바탕으로 Shi 등은 위에 남아 약물 전달 시간을 연장할 수 있는 아시아티코사이드 위부유정을 준비했다 [9].sodium carboxymethyl starch를 표백보조제로, polyethylene glycol 2 000을 포어전기로, 그리고 처방을 최적화하기 위한 혼합물 설계법을 사용하여, 최대 12시간까지 효과적으로 부유할 수 있는 Centella asiatica total glucoside floating tablets를 최종적으로 얻었다.테이블링은 태블릿의 외관, 부유 성능 및 약물 방출 성능에 상당한 영향을 미칩니다.압력을 높이면 부유시간을 연장할수 있고 약물의 방출속도를 늦출수 있으며 방출되는 약물의 량을 감소시킬수 있다.

2. 2 정지

Centella asiatica total glucoside has poor solubility in water, so it is often prepared as a suspension for oral administration. Literature shows that when used as a suspending agent with hydroxypropyl methylcellulose, it is administered to mice by gavage (30 mg/kg), and the degree of anxiety in mice is reduced in the elevated plus-maze experiment, the black box experiment, and the open field experiment. The anxiolytic effect of the drug becomes more pronounced with increasing dose [10]. At the same time, the preparation had a certain effect on the body weight of mice and the adrenaline content in the serum, but when the same dose of asiaticoside (10 mg/kg) or madecassoside (16 mg/kg) was used alone, there was no significant effect, indicating that the two may have a synergistic effect when used together, but it is also possible that the single use of a component is not sufficient in terms of dosage to produce an effect.

3가지 시사적 준비

3. 젤

Xia 등은 lauricine과 geraniol을 다른 농도로 처방에 첨가하여 [11] asiaticoside의 경피흡수율과 누적침투율을 지표로 사용하였다.그 결과 투과 강화제를 첨가한 후 누적 투과 경피 흡수율을 3-12배 증가시킬 수 있었으며, 1% 라우라존 단독 사용했을 때 효과가 가장 좋았다.또한 왕수핑 등은 아시아티코사이드 [12]의 경피흡수를 향상시키기 위해 보네올, 멘톨 등을 투과강화제로 사용하였다.

계면활성제는 잘 용해되지 않는 물질의 용해도를 증가시킬 뿐만 아니라 잘 용해되지 않는 물질의 경피흡수를 촉진하는데 사용될 수 있다.순순선 등은 TECA에 대한 일련의 비이온 및 음이온 계면활성제의 용해효과를 조사하였고, 용해제로 caprylic capric polyglycerol ester와 sodium deoxycholate를 선택하여 TECA 겔을 제조하였다 [13].PEG polyoxyethylene glyceryl caprylate와 caprate로 제조한 겔에서는 24시간 후에 많은 양의 결정이 나타난 반면, 1개월 후에 sodium deoxycholate로 제조한 겔에서는 뚜렷한 결정이 나타나지 않아 deoxycholate의 첨가가 asiaticoside의 용해도를 향상시키는데보다 안정적인 효과가 있음을 알 수 있었다.동물 실험 결과 blank gel 제제와 비교할 때 쥐의 상처의 치유 속도가 현저히 빠르고 TECA sodium deoxycholate gel 제제를 사용한 후 그 효능이 괄목할 만한 것으로 나타났다.

3. 2 유제

Laugel 등은 아시아티코사이드, 마데카소사이드, 아시아산 (질량 비율 4:3:3)을 주성분으로 하는 [14] water-in-oil emulsion 형태의 복합유제를 제조하였다.트레이서 및 레올로지 실험 결과, 제조된 복합유제는 안정적이었으며, 약제의 유무도 공시유제에 비해 유제의 안정성에 거의 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다.In vitro 경피실험 결과, 일반 유내 유제와 비교하여 복합유제는 표피와 진피에서 각각 3배, 2배 높은 유지율을 보였다.외유기에 디메티콘을 넣으면 약물의 흡수속도도 향상되고 일정 지속 효과 [15]도 낼 수 있다.동시에 분자량이 낮은 디메티콘은 각질층내의 약물의 용해도를 향상시켜 트리테르페노이드계 약물이 각질층에 침투하여 표피에 도달하기 쉽게 하며 각질층에 잔류되는 약물의 량을 증가시킬수 있다.그러나 더 높은 분자량을 가진 Dimethicone은 반대의 효과를 가질 것입니다.

3.3 코팅제

아시아티코사이드 (asiaticoside)의 기존 국소 제제는 주로 크림 제제인데, 크림 제제는 안정성이 떨어지고 느끼하며 옷에 착색되기 쉽다.이러한 문제점을 극복하기 위해 장평 등은 키토산 수용액을 베이스로 장뇌, 보네올, 멘톨 등을 보충하여 사용하기 쉬운 아시아티코사이드 코팅제 [16]를 준비하였다.필름 코팅제 중 asiaticoside와 madecassoside의 함량은 표기된 양의 95%~105%로 제조된 필름 코팅제가 안정적인 약제 함량을 나타내었다.

3.4 도막제

Xin Tian 등은 탈아세틸화된 키토산을 필름 형성 물질로 사용하여 6% 아시아티코사이드 필름제를 준비하였다.약물은 필름제에 고르게 분포되어 있었으며, 14 h [17] 이후 90%의 약물이 배출되는 등 체외에서의 약물 방출 성적도 양호하였다.준비된 필름은 토끼의 자궁 외상을 치료하는데 사용되었다.대조군과 비교하여 Centella asiatica 필름으로 치료 후 자궁외상이 유의하게 치유되었으며, 장벽에 유착이 없었다.

Panprung et al. used sodium alginate, a natural polysaccharide, as a raw material and prepared the centella asiatica film-forming agent by forming calcium alginate salt through complexation with Ca2+ as the matrix of the film-forming agent based on the traditional preparation method [18]. In this study, a high concentration of CaCl2 solution was used to carry out a secondary cross-linking reaction on the initially prepared film-forming agent to improve the stability of the film-forming agent. Mechanical property studies showed that the addition of asiaticoside could make the membrane withstand greater tensile stress, but it would make the membrane less flexible. In PBS containing 10% methanol, the membrane could effectively release the drug for up to 24 hours, and the cumulative release rate of asiaticoside could reach 92%. At the same time, toxicological studies showed that the membrane had no significant toxicity to fibroblasts in human dermis.

상기 제조 공정과 달리, 알긴산 나트륨으로부터 직접 필름제를 제조하고, 건조시킨 다음, 교반 반웅을 위해 다른 농도의 에탄올이 포함된 CaCl2 용액에 담가하여 아시아티코사이드 필름제를 얻는 과정이보다 간단하다.순수한 CaCl2 용액과 비교하여 잠복 용매인 에탄올을 첨가할 경우 교반 속도를 늦출 수 있어보다 투명하고 두께가 줄어든 필름을 얻을 수 있다.주사전자현미경으로 관찰한 결과 에탄올이 첨가된 필름제의 표면은 더욱 균일하고 부드러우며 접히는 부분이 적다.또한 에탄올의 농도가 30% 이상 높아지면 교차 결합을 억제하게 되고 구조적으로 안정적인 필름제 [19]를 형성하는데 도움이 되지 않는다는 연구 결과도 있다.

3.5 Babu 에이전트

후샤오는 국소 제제의 약물 로드를 증가시키고 약물 방제율을 높이기 위해 Centella asiatica total saponin과 triamcinolone acetonide를 주약제로 하는 복합제 Centella asiatica saponin 하이드로겔 크림 (향료)을 제조하였다.처방을 최적화하기 위해 단일 요인 실험을 사용했으며, 젤 크림의 초기 접착력, 보유력, 피부 추종성을 최적의 수준으로 조절했다 [20].asiaticoside의 흡수를 촉진하기 위하여 In vitro 실험용 투과 증진제를 첨가하였으며, 최종적으로 compound asiaticoside gel cream의 투과 증진제로 1% nitrocellulose와 1% propylene glycol이 사용됨을 확인하였다.준비된 젤 크림은 빠르고 안정적으로 약물을 방출하며, 누적 방출량은 시판되는 대조약 대비 높다.

4 새로운 준비 기술과 새로운 복용량 양식

The poor solubility and low bioavailability of the main active ingredient of Centella asiatica [21, 22] are not conducive to clinical application. To solve these problems, a series of new preparations and technologies have been widely used in the formulation research of Centella asiatica and its active ingredients.

4. 1 Liposomes

리포좀은 인지질과 콜레스테롤로 구성된 초미세구 모양의 운반체로 생물막과 유사한 이중층 구조를 가지고 있다.효능을 향상시키고 독성 부작용을 줄이며 약물의 작용 기간을 연장시킬 수 있다 [23].류민민 등은 에탄올 주입-고압 균질화를 이용하여 캡슐화율이 최대 91%인 센텔라 아시아티카 글리코사이드 캡슐화 플렉서블 리포솜을 제조하였다 [24].얻어진 나노리포좀은 메틸셀룰로오스를 원료로 한 겔링제로 사용되었으며, 이는 체외 경피실험에서 아시아티코사이드의 투과성과 내부보존성을 현저히 증가시켰다.Wang Huijuan 등은 hydroxyl asiaticoside liposome을 polyethylene glycol로 변형하여 asiaticoside의 장순환 liposome을 얻고, 반응표면분석을 통해 처방을 최적화하였다.그러나 최종 리포좀의 캡슐화율은 46% [25]에 불과할 정도로 낮았다.

도나텔라 파올리노 (Donatella Paolino) 등은 필름 분산압출법을 이용하여 아시아티코사이드 리포솜 (asiaticoside liposomes) [26]을 준비하였다.레시틴과 디팔미토일포스파티딜콜린을 매트릭스로 사용하였을 때 아시아티코사이드 리포좀의 캡슐화율에 큰 영향은 없었다.In vitro 연구에 의하면 매트릭스의 콜레스테롤의 함량이 인간 표피 섬유모세포에 아시아티코사이드의 침투에 상당한 긍정적인 영향을 미치고, 함량이 20% 이상 높아지면 어느 정도의 세포독성을 발생시킨다고 한다.In vivo 연구에 의하면 아시아티코사이드 수용액과 비교하여 아시아티코사이드 리포좀을 사용하면 아시아티코사이드의 경피흡수를 효과적으로 촉진하고 콜라겐 합성을 현저히 증가시킬 수 있다.

필자는 필름 분산 방법을 사용하여 준비했습니다Centella asiatica glycoside liposomes and studied their modification (to be published). By modifying the liposomes with D-mannose and stearylamine, Centella asiatica glycoside cationic liposomes were prepared, with an encapsulation rate of up to 72.98%. The liposomes obtained showed a significant sustained-release effect in both in vitro and in vivo experiments; in particular, in vivo, the elimination half-life increased from 14.52 min to 159.58 min, and sustained drug release was achieved for more than 10 h. In a study of cholesterol levels, it was found that appropriately increasing the cholesterol content can significantly increase the encapsulation rate. It is speculated that cholesterol binds to asiaticoside [27], which improves the stability of asiaticoside in the phospholipid membrane. However, too high a cholesterol content can destroy the microscopic structure of the liposome [28], resulting in lumps in the final liposome and a decrease in the encapsulation rate.

4. 물집들

센텔라 사포닌 (Centella asiatica saponin)은 트리테르펜 사포닌으로 분자량이 높고 녹는점이 높으며 수용성 및 지방용해성이 나쁘다.외용으로는 피부 장벽을 통과하기가 쉽지 않고 [29] 흡수력도 낮다.장양양 등은 centella asiatica saponin을 캡슐화하여 소포체를 제조하기 위한 캡슐화 물질로 비이온 계면활성제와 콜레스테롤을 사용하였으며, 얻어진 소포체의 함몰율은 89.56%였다 [30].체외 경 피적 연구의 결과는 24 시간 후에 있 다는 것을 보여주,의 누적 경 피 침투 Centella asiatica 솔루션 μ g/ml. 73 뿐이었,의 누적 경 피 침투하는 동안 Centella asiatica 물집들었25.15 μ g/ml, 누적과 경 피 88.95%의 비율을 삽입 할 수 있습니다.

4. 3 Nanoemulsions

asiaticoside 자체는 어느 정도의 표적이 있으며, 미립자 약물 전달 캐리어를 개조하는 데 사용될 수 있다고 보고되었다.Sanghoon 등은 palmitoyl-lysine-threonine-serine-threonine-lysine (palmitoyl-KTTKS)을 주약제로, asiaticoside를 표적분자로, Nile red를 표지물질로 사용하여 palmitoyl-KTKS 나노밀크 [31]를 제조하였다.체외 경피실험을 위해 분리된 돼지 가죽에 Palmitoyl-KTTKS 나노밀크를 코팅하였다.30시간 동안 어두운 곳에 방치한 후 피부를 슬라이스하고 2 광자 현미경과 레이저 주사 공초점 현미경을 이용하여 피부 내 나노밀크의 분포를 관찰하였다.그 결과 아시아티코드 변형 나노밀의 경피 깊이가 변형되지 않은 나노밀에 비해 유의하게 높은 것으로 나타났다.본 연구를 통해 아시아티코드 변형 나노밀크가 각질층 세포와의 친화성을 향상시킬 수 있으며보다 쉽게 경피적으로 흡수됨을 확인하였다.

4. 4 캡슐화

Cyclodextrins 및 그 유도체는 cavity 구조를 가지며, van der Waals 힘을 통해 약물 분자를 캡슐화 할 수 있으므로 약물의 물리화학적 특성을 향상시킬 수 있다.장 보 et al. hydroxypropyl 사용하였다.-β-cyclodextrin (HP-β-CD) 산성이 포용과 복잡 한 아시아를 준비하 려면, 그것의 용해 도가 증가하는 것도 2. 1 mg/ml [32]이다.포함 복합체의 형성은 적외선 분광법, x 선 회절법, 차분 주사열량법으로 확인하였다.주사전자현미경을 통해 얻어진 결정의 모양이 반응 후 변하는 것을 알 수 있었다.

Jate et al. 다는 것을 발견 했을 때 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (2-HP-β-CD)을 준비하는 데 사용 되었asiaticoside 복잡 한, asiaticoside의 용해도 0. 7 mmol 증류수에서 증가/L) 2-HP에서 15. mmol/L기-β-CD 30 mmol/L의 농도, 그리고 혼합 용매에 용해도 (80% 아세 트 산 솔루션:N-N-dimethylacetamide = 90:10)에서 증가 48. 7 mmol/L 60 mmol/L.solubilization 효과는 선형의 농도와 연관 되어 긍정적으로 2-HP-β-CD, 그리고 그것은 그 host-guest 분자 비율에 포함 복잡하 다는 것을 추측 했었1:1 [33].셀룰로오스 아세테이트를 막 물질로 하는 필름으로 포함 복합체를 준비함으로써 asiaticoside의 방출이 개선되었다.메탄올이 10% 함유된 PBS 용액에 24시간 동안 담근 결과, 숙주-손님 분자비가 2:1, 1:1, 1:2인 복합체들은 각각 98%, 70%, 38%에 달하였고, 아시아티코사이드 필름의 누적방출량은 거의 0.

키토산 드레싱 4.5

Chitosan is a polymer material with good biocompatibility and the effect of promoting wound healing, and is often used as an excipient for traumatic drugs. Kotchamon et al. improved the preparation method of chitosan dressings by dissolving chitosan in a lactic acid solution of aluminum stearate and supplementing with dehydrothymine treatment to improve the stability and microstructure of the dressing [34, 35]. The in vitro release of Centella asiatica extract made into a chitosan dressing formulation showed that the release of the Centella asiatica dressing conformed to a first-order kinetic equation, with a significant sustained-release effect and an effective drug release of up to 7 days. Cytotoxicity experiments showed that the prepared dressing was safe and non-toxic to human cells in vitro, and that the dressing could promote the division and reproduction of human fibroblasts and glial cells.

In summary, Centella asiatica has a wide range of pharmacological activities, and pharmaceutical research is of great significance for prolonging the duration of action of drugs, improving their efficacy, studying their mechanism of action, and improving their targeted distribution. Improving the absorption of the active ingredients in Centella asiatica through pharmaceutical means can enhance the therapeutic effect and make full use of Centella asiatica and its active ingredients.

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