Centella Asiatica 추출물 활성 성분 제조 기술에 관한 연구

학명:Centella asiatica (L.)도시다.센텔라 아시아티카 (Centella asiatica, L.) 식물의 말린 전초는도시다.아과 (Apiaceae)에 속한다.활성 성분은 주로 아시아티코사이드, 마데카소사이드, 마데아스기산 등의 트리테르펜 사포닌과 그 유도체 [1] 이며,이 중 아시아티코사이드의 함량이 가장 높다.Asiaticoside는 상처 치유 촉진, 흉터 치료, 유방 증식 억제, 항종양, 항우울증, 알츠하이머 & 치료 등 다양한 약리학적 효과가 있습니다#39;s 병 [2].아시아산과 마데카소사이드의 약리학적 활동은 아시아티코사이드와 유사하며, 마데카소사이드는 심혈관계 및 뇌혈관계를 보호하는 효과도 있다 [3].센텔라아시아티카의 활성 성분을 임상에서보다 효과적으로 적용하기 위해 국내외 연구진이 다양한 약리학적 활동에 안전하고 안정적이며 효과적인 다양한 조제를 준비해 왔다.본 논문은 준비 연구를 요약하고, 준비 과정에서의 주요 기술과 얻어진 준비물의 특성을 요약하고, 그에 따른 효능을 분석하고 요약한다.

1 주사

붉은색은센텔라 아시아티카 추출물(TECA) 주사는 전신성 경화증을 치료하는데 사용될 수 있다.그러나 일반적인 수용액에서는 테카의 용해도가 낮고, 주성분이 트리테르펜 사포닌이기 때문에 직접 주사하면 용혈이 일어나 강한 고통감을 느낄 수 있다.위의 문제를 해결하기 위해 종국등은 아시아티코사이드의 용해도를 향상시키고 독성의 부작용을 줄이기 위해 [4] 용액에 Tween-20과 Tween-85를 첨가하여 새로운 TECA 주사제를 준비하였다.연구에 따르면 계면활성제 중 Tween-20의 비율이 높을수록 TECA의 용해도는 최대 18 mg/ml까지 증가하는 것으로 나타났다.Tween-20과 Tween-85의 비율이 6:4일 때, 준비된 유화 중 분산된 상의 입자 크기가 가장 작다.일반 테카 프로필렌 글리콜 주사와 비교할 때, 근육주사를 통해 생쥐에게 투여한 후, 생쥐의 손목 수가 현저하게 감소되어, 주사가 통증을 덜 발생시켜 환자의 순응도를 높이는 데 유익하며 임상 적용에 더 적합하다는 것을 알 수 있었다.

2 구두 준비물

알약 2. 1

지속 출시 태블릿 2.1.1

기존의 문제점을 해결하기 위해 다음과 같이 정리하였다Centella asiatica 정제1회 복용량이 많고 1일 복용량이 많은 등 간켈린 등은 시중에서 판매되는 센텔라아시아티카 정제를 기준으로 복용량을 3배 늘렸으며, 센텔라아시아티카 총글리코사이드 지속제 [5]를 준비하기 위해 지속제 소재로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)를 첨가했다.지속 방제 캐리어로 20% K100M HPMC를 사용하고 점착제로 10% ethyl cellulose ethanol 용액을 첨가하여 각 무게는 약 1.5 g 이고 Centella asiatica total glycoside 18 mg을 함유하는 지속 방제 정제를 제조하였다.체외 방출 연구 결과, 일반 센텔라아시아티카총사포닌 정제는 기본적으로 약 1시간 후 모든 약물이 완전히 분해되어 방출된 반면, 센텔라아시아티카총사포닌 지속형 정제는 12시간 동안 효과적으로 약물을 방출할 수 있어 천천히 방출되고 조절된 방출 목적을 달성할 수 있었다.정샤오춘 등은 지속방제 운반체로 K15M hydroxypropyl methylcellulose, 방제 조절제로 microcrystalline cellulose, 바인더로 포비돈 에탄올 용액을 사용하여 [6] 최대 12시간 동안 효과적으로 약물을 방출할 수 있는 Centella asiatica total glycoside 지속방제 정제를 제조하기도 하였다. 

경구 분해 정제2.1.2

일부 환자들의 삼키는 곤난을 해결하기 위해 송수인 등은 준비했다asiaticoside의 경구 분해 정제[7].마이크로 결정 셀룰로오스, 교차로 결합 된 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스 및 만니톨을 첨가하고 직교 테스트 설계를 사용하여 처방을 최적화함으로써 최종 경구 분해 정제는 1분 이내에 완전히 분해될 수 있으며, 동시에 테이블 팅 과정이 간단하고 쉽게 수행할 수 있어 산업 생산을 용이하게 합니다.

위부동정 2.1.3

연구에 따르면, 그 결과asiaticoside는 치료 효과가 좋다위궤양 [8]에.이를 바탕으로 Shi 등은 위에 남아 약물 전달 시간을 연장할 수 있는 아시아티코사이드 위부유정을 준비했다 [9].sodium carboxymethyl starch를 표백보조제로, polyethylene glycol 2 000을 포어전기로, 그리고 처방을 최적화하기 위한 혼합물 설계법을 사용하여, 최대 12시간까지 효과적으로 부유할 수 있는 Centella asiatica total glucoside floating tablets를 최종적으로 얻었다.테이블링은 태블릿의 외관, 부유 성능 및 약물 방출 성능에 상당한 영향을 미칩니다.압력을 높이면 부유시간을 연장할수 있고 약물의 방출속도를 늦출수 있으며 방출되는 약물의 량을 감소시킬수 있다.

2. 2 정지

Centella asiatica 총 glucoside는 물에 용해도가 떨어집니다, 그래서 종종 경구 투여를 위한 정지로 준비됩니다.문헌에 의하면 hydroxypropyl methylcellulose와 함께 정지제로 사용할 경우 gavage (30 mg/kg)를 이용하여 생쥐에게 투여한 결과, 상승된 plus-maze 실험, black box 실험, open field 실험에서 생쥐의 불안정도가 감소되는 것으로 나타났다.약의 걱정 용해 효과는 복용량이 늘어날수록 더욱 뚜렷해진다 [10].이와 동시에 제제는 생쥐의 체중과 혈청 내 아드레날린의 함량에 일정한 영향을 주었으나, 동일한 용량의 asiaticoside (10 mg/kg)나 madecassoside (16 mg/kg)를 단독 사용하였을 때에는 큰 효과가 나타나지 않아 두 가지 성분이 함께 사용되었을 때 시너지 효과를 나타낼 수 있으나, 한 성분의 단일 사용만으로는 효과를 내기 위해서는 용량 면에서 충분하지 않을 가능성이 있다.

3가지 시사적 준비

3. 젤

Xia 등은 lauricine과 geraniol을 다른 농도로 처방에 첨가하여 [11] asiaticoside의 경피흡수율과 누적침투율을 지표로 사용하였다.그 결과 투과 강화제를 첨가한 후 누적 투과 경피 흡수율을 3-12배 증가시킬 수 있었으며, 1% 라우라존 단독 사용했을 때 효과가 가장 좋았다.또한 왕수핑 등은 아시아티코사이드 [12]의 경피흡수를 향상시키기 위해 보네올, 멘톨 등을 투과강화제로 사용하였다.

계면활성제는 잘 용해되지 않는 물질의 용해도를 증가시킬 뿐만 아니라 잘 용해되지 않는 물질의 경피흡수를 촉진하는데 사용될 수 있다.순순선 등은 TECA에 대한 일련의 비이온 및 음이온 계면활성제의 용해효과를 조사하였고, 용해제로 caprylic capric polyglycerol ester와 sodium deoxycholate를 선택하여 TECA 겔을 제조하였다 [13].PEG polyoxyethylene glyceryl caprylate와 caprate로 제조한 겔에서는 24시간 후에 많은 양의 결정이 나타난 반면, 1개월 후에 sodium deoxycholate로 제조한 겔에서는 뚜렷한 결정이 나타나지 않아 deoxycholate의 첨가가 asiaticoside의 용해도를 향상시키는데보다 안정적인 효과가 있음을 알 수 있었다.동물 실험 결과 blank gel 제제와 비교할 때 쥐의 상처의 치유 속도가 현저히 빠르고 TECA sodium deoxycholate gel 제제를 사용한 후 그 효능이 괄목할 만한 것으로 나타났다.

3. 2 유제

Laugel 등은과 함께 water-in-oil emulsion 타입의 복합 에멀젼을 준비하였다아시아티코사이드, 마데카소사이드 및 아시아산 (4:3:3의 질량비로)주약 [14]으로.트레이서 및 레올로지 실험 결과, 제조된 복합유제는 안정적이었으며, 약제의 유무도 공시유제에 비해 유제의 안정성에 거의 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다.In vitro 경피실험 결과, 일반 유내 유제와 비교하여 복합유제는 표피와 진피에서 각각 3배, 2배 높은 유지율을 보였다.외유기에 디메티콘을 넣으면 약물의 흡수속도도 향상되고 일정 지속 효과 [15]도 낼 수 있다.동시에 분자량이 낮은 디메티콘은 각질층내의 약물의 용해도를 향상시켜 트리테르페노이드계 약물이 각질층에 침투하여 표피에 도달하기 쉽게 하며 각질층에 잔류되는 약물의 량을 증가시킬수 있다.그러나 더 높은 분자량을 가진 Dimethicone은 반대의 효과를 가질 것입니다.

3.3 코팅제

이아시아티코사이드의 기존 국소 조제는 주로 크림 조제,안정성이 떨어지고, 기름진 느낌이며, 옷에 착색되기 쉬운 것.이러한 문제점을 극복하기 위해 장평 등은 키토산 수용액을 베이스로 장뇌, 보네올, 멘톨 등을 보충하여 사용하기 쉬운 아시아티코사이드 코팅제 [16]를 준비하였다.필름 코팅제 중 asiaticoside와 madecassoside의 함량은 표기된 양의 95%~105%로 제조된 필름 코팅제가 안정적인 약제 함량을 나타내었다.

3.4 도막제

에 필름을 형성하는 물질로 Xin Tian 등은 탈아세틸화된 키토산을 사용하였다아시아티코사이드 6%를 준비한다영화 요원이다.약물은 필름제에 고르게 분포되어 있었으며, 14 h [17] 이후 90%의 약물이 배출되는 등 체외에서의 약물 방출 성적도 양호하였다.준비된 필름은 토끼의 자궁 외상을 치료하는데 사용되었다.대조군과 비교하여 Centella asiatica 필름으로 치료 후 자궁외상이 유의하게 치유되었으며, 장벽에 유착이 없었다.

판프롱 등은 천연 다당류인 알긴산 나트륨을 원료로 사용하였으며, 전통적인 제조방법 [18]을 바탕으로 필름 형성제의 매트릭스로 Ca2+를 이용한 complexation을 통해 칼슘 알긴산 염을 형성하여 센텔라 아시아티카 필름 형성제를 제조하였다.본 연구에서는 필름 형성제의 안정성 향상을 위해 초기에 제조된 필름 형성제에 고농도의 CaCl2 용액을 사용하여 2차 교차 반응을 수행하였다.기계적 특성 연구를 통해 다음과 같은 것을 알 수 있었다asiaticoside의 추가막이 더 큰 인장 응력을 견디게 만들 수 있지만, 막을 덜 유연하게 만들 것이다.10% 메탄올을 함유한 PBS에서 세포막은 24시간까지 효과적으로 약물을 방출할 수 있었고 아시아티코사이드의 누적 방출율은 92%에 달할 수 있었다.동시에 독성학연구에 의하면이 세포막은 사람의 진피내의 섬유아세포에 대하여 뚜렷한 독성이 없다는것을 알수 있었다.

상기 제조 공정과 달리, 알긴산 나트륨으로부터 직접 필름제를 제조하고, 건조시킨 다음,에 교반하기 위해 다른 농도의 에탄올이 포함된 CaCl2 용액에 담그는 공정이다asiaticoside 필름제를 얻는 것은 더 간단합니다.순수한 CaCl2 용액과 비교하여 잠복 용매인 에탄올을 첨가할 경우 교반 속도를 늦출 수 있어보다 투명하고 두께가 줄어든 필름을 얻을 수 있다.주사전자현미경으로 관찰한 결과 에탄올이 첨가된 필름제의 표면은 더욱 균일하고 부드러우며 접히는 부분이 적다.또한 에탄올의 농도가 30% 이상 높아지면 교차 결합을 억제하게 되고 구조적으로 안정적인 필름제 [19]를 형성하는데 도움이 되지 않는다는 연구 결과도 있다.

3.5 Babu 에이전트

후샤오는 국소 조제의 약물 로드를 증가시키고 약물 방출률을 향상시키기 위해, 센텔라 아시아티카 사포닌 하이드로겔 크림 (향유)을 함께 복합 제조하였다Centella asiatica total saponin과 triamcinolone acetonide주요 마약으로.처방을 최적화하기 위해 단일 요인 실험을 사용했으며, 젤 크림의 초기 접착력, 보유력, 피부 추종성을 최적의 수준으로 조절했다 [20].asiaticoside의 흡수를 촉진하기 위하여 In vitro 실험용 투과 증진제를 첨가하였으며, 최종적으로 compound asiaticoside gel cream의 투과 증진제로 1% nitrocellulose와 1% propylene glycol이 사용됨을 확인하였다.준비된 젤 크림은 빠르고 안정적으로 약물을 방출하며, 누적 방출량은 시판되는 대조약 대비 높다.

4 새로운 준비 기술과 새로운 복용량 양식

의 용해도가 낮고 생물학적 이용성이 낮습니다센텔라 아시아티카의 주요 활성 성분입니다[21, 22]는 임상 적용에 도움이 되지 않는다.이러한 문제를 해결하기 위해 일련의 새로운 준비 및 기술이 센텔라 아시아티카 및 활성 성분의 제형 연구에 널리 사용되고 있습니다.

4. 1 Liposomes

리포좀은 인지질과 콜레스테롤로 구성된 초미세구 모양의 운반체로 생물막과 유사한 이중층 구조를 가지고 있다.효능을 향상시키고 독성 부작용을 줄이며 약물의 작용 기간을 연장시킬 수 있다 [23].류민민 등은 에탄올 주입-고압 균질화를 이용하여 캡슐화율이 최대 91%인 센텔라 아시아티카 글리코사이드 캡슐화 플렉서블 리포솜을 제조하였다 [24].얻어진 나노리포좀은 메틸셀룰로오스를 기본으로 하는 겔링제로 사용하였으며, 이를 현저히 증가시켰다asiaticoside의 투과성 및 경내 보유in vitro 경피실험에서요.Wang Huijuan 등은 hydroxyl asiaticoside liposome을 polyethylene glycol로 변형하여 asiaticoside의 장순환 liposome을 얻고, 반응표면분석을 통해 처방을 최적화하였다.그러나 최종 리포좀의 캡슐화율은 46% [25]에 불과할 정도로 낮았다.

도나텔라 파올리노 (Donatella Paolino) 등은 필름 분산압출법을 이용하여 아시아티코사이드 리포솜 (asiaticoside liposomes) [26]을 준비하였다.레시틴과 디팔미토일포스파티딜콜린을 매트릭스로 사용하였을 때 아시아티코사이드 리포좀의 캡슐화율에 큰 영향은 없었다.In vitro 연구에 의하면 매트릭스의 콜레스테롤의 함량이 인간 표피 섬유모세포에 아시아티코사이드의 침투에 상당한 긍정적인 영향을 미치고, 함량이 20% 이상 높아지면 어느 정도의 세포독성을 발생시킨다고 한다.In vivo 연구에 따르면 asiaticoside 수용액과 비교하여,의 사용asiaticoside liposomes아시아 티코사이드의 경피 흡수를 효과적으로 촉진하고 콜라겐 합성을 대폭 증가 시킬 수 있습니다.

필자는 필름 분산 방법을 사용하여 준비했습니다센텔라 아시아티카 글리코사이드 리포솜 (Centella asiatica glycoside liposomes그리고 그들의 수정 (출판될 예정)을 연구했습니다.D-mannose와 stearylamine으로 리포솜을 수정하여 Centella asiatica glycoside 현탁형 리포솜을 제조하였으며, 캡슐화율이 최고 72.98%에 달했다.얻어진 리포좀은 in vitro 실험과 in vivo 실험 모두에서 유의한 지속방제 효과를 나타내었다;특히 생체에서는 제거반감기가 14.52분에서 159.58분으로 증가하여 10시간 이상 지속적인 약물 방출이 이루어졌으며, 콜레스테롤 수준에 대한 연구에서 콜레스테롤 함량을 적절히 증가시키면 캡슐화율을 크게 높일 수 있는 것으로 나타났다.콜레스테롤이 아시아티코사이드 [27]와 결합하여 인지질 막에서 아시아티코사이드의 안정성을 향상시키는 것으로 추측된다.하지만 콜레스테롤 함량이 너무 높으면 [28] 지방질의 미세한 구조가 파괴되어 최종 지방질에 덩어리가 생기고 캡슐화율이 감소하게 된다.

4. 물집들

센텔라 사포닌 (Centella asiatica saponin)은 트리테르펜 사포닌 (triterpene saponin)의 일종이다분자량이 높고, 녹는점이 높으며, 물에 대한 용해도와 지방용해도가 떨어진다.외용으로는 피부 장벽을 통과하기가 쉽지 않고 [29] 흡수력도 낮다.장양양 등은 centella asiatica saponin을 캡슐화하여 소포체를 제조하기 위한 캡슐화 물질로 비이온 계면활성제와 콜레스테롤을 사용하였으며, 얻어진 소포체의 함몰율은 89.56%였다 [30].체외 경 피적 연구의 결과는 24 시간 후에 있 다는 것을 보여주,의 누적 경 피 침투 Centella asiatica 솔루션 μ g/ml. 73 뿐이었,의 누적 경 피 침투하는 동안 Centella asiatica 물집들었25.15 μ g/ml, 누적과 경 피 88.95%의 비율을 삽입 할 수 있습니다.

4. 3 Nanoemulsions

'라고 보도된 바 있다아시아티코사이드 자체도 어느 정도의 공략이 있다, 그리고 미립자 약물 전달 캐리어를 수정하는 데 사용할 수 있습니다.Sanghoon 등은 palmitoyl-lysine-threonine-serine-threonine-lysine (palmitoyl-KTTKS)을 주약제로, asiaticoside를 표적분자로, Nile red를 표지물질로 사용하여 palmitoyl-KTKS 나노밀크 [31]를 제조하였다.체외 경피실험을 위해 분리된 돼지 가죽에 Palmitoyl-KTTKS 나노밀크를 코팅하였다.30시간 동안 어두운 곳에 방치한 후 피부를 슬라이스하고 2 광자 현미경과 레이저 주사 공초점 현미경을 이용하여 피부 내 나노밀크의 분포를 관찰하였다.그 결과 아시아티코드 변형 나노밀의 경피 깊이가 변형되지 않은 나노밀에 비해 유의하게 높은 것으로 나타났다.본 연구를 통해 아시아티코드 변형 나노밀크가 각질층 세포와의 친화성을 향상시킬 수 있으며보다 쉽게 경피적으로 흡수됨을 확인하였다.

4. 4 캡슐화

Cyclodextrins 및 그 유도체는 cavity 구조를 가지며, van der Waals 힘을 통해 약물 분자를 캡슐화 할 수 있으므로 약물의 물리화학적 특성을 향상시킬 수 있다.장 보 et al. hydroxypropyl 사용하였다.-β-cyclodextrin (HP-β-CD) 포함를 준비하 려면asiatic acid를 가진 complex,용해도를 2.1 mg/ml로 증가 [32].포함 복합체의 형성은 적외선 분광법, x 선 회절법, 차분 주사열량법으로 확인하였다.주사전자현미경을 통해 얻어진 결정의 모양이 반응 후 변하는 것을 알 수 있었다.

Jate et al. 다는 것을 발견 했을 때 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (2-HP-β-CD)하는 데 사용 되 었asiaticoside complex를 준비합니다, asiaticoside의 용해도는 0. 7 mmol 증류수에서 증가/L) 2-HP에서 15. mmol/L기-β-CD 30 mmol/L의 농도, 그리고 혼합 용매에 용해도 (80% 아세 트 산 솔루션:N-N-dimethylacetamide = 90:10)에서 증가 48. 7 mmol/L 60 mmol/L.solubilization 효과는 선형의 농도와 연관 되어 긍정적으로 2-HP-β-CD, 그리고 그것은 그 host-guest 분자 비율에 포함 복잡하 다는 것을 추측 했었1:1 [33].셀룰로오스 아세테이트를 막 물질로 하는 필름으로 포함 복합체를 준비함으로써 asiaticoside의 방출이 개선되었다.메탄올이 10% 함유된 PBS 용액에 24시간 동안 담근 결과, 숙주-손님 분자비가 2:1, 1:1, 1:2인 복합체들은 각각 98%, 70%, 38%에 달하였고, 아시아티코사이드 필름의 누적방출량은 거의 0.

키토산 드레싱 4.5

키토산은 생체 적합성이 우수하고 상처 치유를 촉진하는 효과가 있는 고분자 물질로 외상성 약물의 엑시피제로 많이 사용된다.Kotchamon 등은 키토산을 알루미늄 스테아레이트의 젖산용액에 용해시키고 디하이드로티민 처리를 보충하여 드레싱의 안정성과 미세구조를 개선함으로써 키토산 드레싱의 제조방법을 개선하였다 [34, 35].이센텔라아시아티카 추출물 in vitro 방출키토산 드레싱 제형으로 제조한 센텔라 아시아티카 드레싱의 방제는 1차 운동방정식을 준수하여 상당한 지속방제 효과와 최대 7일의 효과적인 약제방제를 보였다.세포독성 실험 결과, 준비된 드레싱은 체외에서 인간 세포에 안전하고 독성이 없으며, 드레싱이 인간 섬유아세포와 아교세포의 분열과 번식을 촉진할 수 있음을 알 수 있었다.

요약하면,센텔라아시아티카 (Centella asiatica)는 다양한 약리학적 활동을 한다그리고 약학 연구는 약물의 작용 기간 연장, 효능 향상, 작용 기전 연구, 목표 유통 개선 등에 매우 중요하다.제약 수단을 통해 센텔라아시아티카의 활성 성분의 흡수를 개선하면 치료 효과를 높일 수 있으며 센텔라아시아티카 및 활성 성분을 최대한 활용할 수 있습니다.

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