인삼 추출물 Ginsenoside의 종류에 따른 연구

Ginsenosides (GS)인삼, 파낙스 노토삼, 미국 인삼 등 귀한 약초에 들어있는 주요 활성 성분이다.트리테르페노이드 글리코사이드 계열에 속하며 글리코사이드 (진세노사이드)와 당군 [1]으로 구성되어 있다.진세노사이드는 항종양 [2], 항염증 [3], 항피로 [4-5] 및 산화 방지 [6] 등과 같은 광범위한 생물학적 활성을 가지며, 2차 진세노사이드는 훨씬 더 우수한 활성을 나타낸다.그러나 활성도가 높은 2차 진세노사이드는 함량이 낮고, 수용성이 떨어지며, 생물학적 이용성이 낮고, 반감기가 짧은 등의 문제가 있어 [7] 식품 보건과 생물의약 분야에서 진세노사이드의 적용에 한계가 있다.

구조 수정은을 개선하기 위한 중요한 수단이다ginsenosides의 생물학적 활성,약리성을 향상시키고 독성을 줄입니다.진세노사이드 (Ginsenosides)는 보통 1-4 친수성 당 모이어티에 연결된 소수성 아글리콘으로 구성되므로이 두 가지 방법으로 변형될 수 있습니다.현재 진세노사이드의 개질은 주로 화학적 개질 전략을 채택하고 있으며, 아글리콘 구조를 개조하거나 당사슬 [8]을 개조하여 더 나은 활성과 물리화학적 특성을 가진 진세노사이드 유도체를 얻는다.구조 면에서 아글리콘의 사이클로알케인 구조는 안정적이며, 아글리콘 근간을 직접 수정하기는 어렵다.

현재 주요 개질 전략은 아글리콘의 히드록시기 그룹에 초점을 맞추고 있으며, 에스테르화, 산화, 헤테로사이클의 도입 또는 분자 혼성 등의 합성 방법을 통해 다양한 구조를 가진 유도체가 얻어진다.설탕 사슬에 대한 수정은 주로 설탕 moiety의 연장 또는 설탕 사슬에 hydroxyl 그룹의 수정을 포함한다.연구에 따르면 ginsenoside 모핵에 있는 당군의 종류, 수 및 결합부위는 ginsenosides의 생물학적 활성과 밀접한 관련이 있다 [18-20].일반적으로 당 그룹의 수와 진세노사이드의 항암활성과의 관계는 다음과 같다:아글리콘>단당류 글리코사이드>이당류 글리코사이드>trisaccharide 글리코 사이드>tetrasaccharide glycoside다.그러므로,의 설탕 사슬을 수정ginsenosides는 매우 중요합니다그들의 생물학적 활성을 향상시키기 위해.본 논문은 최근 진세노사이드 (ginsenosides)의 화학적 변질 및 생물학적 활성에 대한 진전을 살펴보고, 구조-활성 관계를 해명하며, 진세노사이드 (ginsenosides)의 특성 및 구조 변질의 법칙을 요약하여 차후 구조 변질을 위한 참고자료를 제공한다.

진세노사이드 (ginsenosides)의 분류 및 구조적 특성 1

아글리콘의 다양한 구조에 따라 세 가지 유형으로 나눌 수 있습니다:dammarane 유형, oleanane 유형 및 ocotillol 유형.Dammarane-type진세노사이드 (ginsenosides)는 더 세분화될 수 있다아글리콘에 부착된 치환기의 위치에 따라 protopanaxdiol (PPD)과 propanaxatriol (PPT)로.

1.1 Dammarane 타입

dammarane 형 진세노사이드에는 삼환계 triterpene 사포닌인 PPD와 protopanaxatriol (PPT)이 있다.흔한 protopanaxadiol ginsenosides는 C-K (1),Rh2(2), Rd (3), Rg3 (4), Rb1 (5), Ra1, Ra2, Ra3, Rb2및 panaxadiol (PD) (Fig. 1). ginsenosides 1, 2, 4 및 5가 더 강한 생물학적 활성을 갖기 때문에 이들의 합성과 변형은 많은 관심을 끌었다 [9-11].일반적인 protopanaxatriol-type ginsenoside에는 주로 Rh1 (6), Rg1 (7), Rg2 (8), Re, Rf, F1, F3, F5와 glycosylated panaxatriol (PT) 가 있으며 (그림 2 참조),이 중 6, 7, 8이 광범위하게 연구되었다 [8, 12].

1.2 올레아놀산 종류

Oleanolic acid type ginsenosides는 pentacyclic triterpene saponins으로, oleanane type saponins(귀리) 가 C-3 및 C-28위치에서 당화하여 형성됩니다.흔 한올레아놀릭산 형태의 진세노사이드는 R3 (9), Ro (10) 및 R4 (11), 기타 [13-14] (그림 3 참조).

1.3 Ocotillol 유형

Ocotillol typesapogenins (OTS)는 C-20 및 C-24 연계 설탕 모이티의 구성에 따라 (20S,24S), (20R,24R) 및 (20R,24S)의 4가지 형태를 형성할 수 있다.옥시트로페 유형의 흔하게 발견되는 진세노사이드에는 F11 (12), RT5 (13), RT2 (14) 등이 있다 [15-17] (그림 4 참조).

ginsenosides와 구조-활동 관계의 구조적 수정 2

2.1에스테르화 수정

Ginsenosides수용성이 떨어지고 지방용해도가 낮아 생체이용성이 낮고 건강유지 및 치료효과가 비효율적이다.약물 분자의 이상적인 지방성은 생체 이용성과 임상 효능을 보장하기 위해 일정 범위 내에 있어야 한다 [8].약리학적 연구에 따르면 진세노사이드는 경구 투여 후 장내 식물체에 의해 가수분해되며, 가수분해로 생성된 대사산물은 정맥을 통해 간으로 흡수되어 지방산과 반응하여 지방산 에스테르 화합물을 형성한다 [21].이상의 연구를 통해 지방산과 연관된 진세노사이드 유도체가 세포 내 세포독성이 낮고, 거주시간이 길며,보다 지속적인 효과를 나타냄.반면, 세포막은 주로 지질로 구성되어 있기 때문에 지방 성 에스테르 유도체는 전반적인 막 투과도를 향상시킴으로써 바람직하지 않은 약물의 경구 흡수를 향상시킬 수 있습니다.이러한 연구결과는 ginsenosides의 수정에 대한 아이디어를 제공한다.유기산 (지방산, 방향족산, 무수물), 아미노산 및 무기산 (황산) 등의 산을 이용한 ginsenoside의 개량은 ginsenoside 유도체 연구에 중요한 전략이다.

2.1.1 유기산 개질

Liang 등은의 C-3위치에서 히드록시기를 반응시켰다진세노사이드 Rh2(20S-Rh2, 2)두 개의 6-maleimidocaproic acid와 11-maleimidoundecanoic acid 유도체를 친수성 기능성 그룹과 탄소 사슬 길이를 달리하여 에스테르화 유도체 15 및 16을 얻었다 (그림 5 참조). Rh2와 비교하여 두 개질된 생성물의 용해도는 각각 약 4배 및 2배 증가하였다.In vitro 증식방지활성 시험 결과, 탄소사슬이 짧은 화합물 15가 HeL한세포주에 대해 높은 저해 활성을 나타낸 반면, 탄소사슬이 긴 화합물 16은 항증식 활성을 나타내지 않았다 [22].Li 등은 decanoic acid, cyclohexanecarboxylic acid 및 isobutyric acid를 ginsenoside C-K의 C-20 히드록실기와 반응시켜 3개의 ginsenoside C-K 모노에스테르화 유도체를 합성하였다 (17-19) [23] (그림 5 참조).

측면에서 유방암 세포의 성장 억제 선 MCF-7,의 억제 활동이 화합물에서 18과 19을 25 μ mol/L)보다 상당히 높은 것으로나 타 났 ginsenoside C-K,반면 복합 17 어떤 억제 효과 나타나지 않았다, ginsenoside 나타내는 파생상품 short-cha에서지방산을 갖고 있는 수정 들보다 더 강력 한 anti-tumor활동 사슬 지방산과 수정 됩니다.다른 연구 [24-27] 에서도 수정된 것으로 나타났다단쇄지방산 사포닌 (short cha에서fatty acid saponin유도체는 물리화학적 특성이 최적화되어 있을 뿐만 아니라 긴사슬 지방산 에스테르보다 항암효과가 뛰어나다.

Li 등은 글루코스 기반의 C-6 hydroxyl group을 제외한 [28] ginsenoside C-K의 완전 아세틸화 유도체를 합성하였으며 (그림 5 참조), 항암 활성 시험 결과 C-K와 비교하여 더 낮은 농도에서 다수의 종양 세포주의 증식을 억제하면서도 주요 장기에 대한 부작용 없이 간세포암 이종 이식 모델에서 종양 성장을 현저히 억제할 수 있었다.

ginsenoside C-K의 에스테르화 변형 후, 세포독성이 감소하고 항암 활성이 증가함을 알 수 있다.Wang 등은 PD의 C-3 hydroxyl group과 benzoic acid 유도체, amino acid 및 tetrachlorophthalic anhydride를 반응시켜 일련의 PD 유도체 21-31 [29]을 얻었다 (그림 5 참조). 항암 증식 시험 결과 인간 간암 세포인 HepG-2, 인간 폐암 세포인 A549, 인간 유방암 세포인 MCF-7, 인간 대장암 세포인 HCT-116 등 대부분의 화합물이 암 세포주에 억제 효과가 있는 것으로 나타났다.PD와 비교하여 ginsenoside 유도체 22, 23, 26은 암세포 증식 억제 효과가 유의적으로 나타났다.예를들어, 22 IC50 값이 가장 낮았A549 (IC50 = 18.91 ±. 03 μ mol/L), MCF-7 세포는 동안, 복합 23 보여주 더나은 억제 활동 (IC50 =. 62 ± 0. μ mol/L)다.이 결과는 진세노사이드 (ginsenosides)에 방향산을 도입하면 항암 활성도 현저히 향상시킬 수 있음을 보여준다.

위에서 언급한 구조-활동 관계는의 도입을 보여주고 있다단쇄 지방산을 ginsenoside로 만든다long-chain 지방산보다 더 좋은 활성을 나타낸다.에스테르화 개량 부위 (모노에스테르와 폴리에스테르)의 수와 산의 종류 (지방산과 방향산)는 생물학적 활성에 큰 영향을 미치지 않는다.

아미노산 개량 2.1.2

25-Hydroxyl-protopanaxdiol (25-OH-PPD) (34), a인삼 열매로부터 분리된 천연 화합물, 상당한 항 종양 활성과 낮은 부작용과 높은 절대 경구 생체 이용성의 장점을 가지고 있습니다.Yuan et알다.[30]은 독특한 생리적 기능과 약효가있는 역할을 하는 비단백질 아미노산과 결합하여 일련의 새로운 25-OH-PPD 유도체 33-45를 설계하고 합성하였다 (그림 6 참조). 항암 활성은 일부 25-OH-PPD 유도체가 종양 증식에 대해 우수한 억제 활성을 보였다.예를들어, 복합 33 HCT116 강 한 antitumor 활동에 대한들을 보여주었고 BGC-823 세포, 238 μ mol/L의 IC50 값과 6.38 μ mol/L,각각다 (표 1 참조). 게다가, 아미노산의 파생상품 25-OH-PPD (46-59) 또한 전시 antitumor 활동 [31]다 (표 1 참조).

표 1에서 볼 수 있 듯이, 아미노산의 IC50 값 일부 첨가 수정 제품은 100 μ mol/L)보다 단백질 아미노산의 anti-tumor 활동하는 동안 수정 제품은 일반적으로 그것보다 더 좋은 아미노산의 첨가 수정 제품, 그리고 그들의 IC50 값은 모두 30 μ mol/L)보다 낮다.반면, 그ginsenoside 유도체에 아미노산with an IC50 값 이하의 10 μ mol/L anti-tumor 확산 모든 그룹이 나요 보호 및 제거 나요 보호 그룹 anti-tumor 활동이 현저히 낮 아진 제품의 지질을 간접적으로 증가하고 있 다는 것을나 타 냅하는 제품의 용해도를 통해 esterificati에ginsenoside 파생상품의 생물학적 활동을 크게 증가시 킬 수 있다.

무기산 개질 2.1.3

현재, 무기산 개조는 주로 황화 시약 클로로 술폰산을 사용하여에 있는 히드 록시 그룹과 반응시킨다진세노사이드 설탕 체인 (ginsenoside sugar chain술폰산염을 형성하여 피리딘으로 중화시켜 소금으로 전환시키는 것.황산염 그룹이 도입되면 진세노사이드 유도체의 극성이 증가하므로 용해도가 향상된다.ginsenosides와 유사한 구조를 가진 해삼 사포닌의 항암 활성은 황산염 그룹과 관련이 있다고 보고되었는데, 당사슬에 존재하는 황산염 그룹이 적을수록 [32] 항암 활성이 강해진다.

이러한 연구 결과를 바탕으로 Guo 등 (33)은 chlorosulfonic acid-pyridine 방법을 사용하여 ginsenosides를 황산염으로 수정하였다.결과 파생 SMTG-d3 향상 된 자연 킬러 세포들의 확산 활동을 홍보 함 으로써 T 림프 구와 IFN의 생산-γ와 TNF-α cytokines다.SMTG-d3는 ginsenoside와 비교하여 세포독성을 감소시킬 뿐만 아니라 항암 면역 활성을 더욱 강화시킵니다.이전에 Fu et알다.[34-36]도이 방법을 사용하여 20 (S)-ginsenosideRh2의 C-6 hydroxyl 그룹을 황산 에스터로 전환하고 용해도가 크게 향상된 두 개의 새로운 유도체 60과 61을 합성하였으며 (그림 7 참조) 추가 연구를 통해 두 유도체 모두 미토겐 활성화 단백질 키나아제 및 활성화로 유도된 pro-inflammatory mediators의 방출을 차단함으로써 항염증 및 면역 효과를 향상시킬 수 있음을 발견했다.이것은 이가ginsenoside 유도체의 sulfation그들의 용해도를 증가시켜 항염증 및 항 종양 효과와 같은 활동을 향상시킬 수 있습니다.

2.2 산화적 수정

이진세노사이드 사이드 체인에 평면 이중 결합그리고 아글리콘 구조의 히드록실기는 산화 변형을 위한 반응 장소를 제공하여 일부 진세노사이드의 C-17 사이드 체인 및 A, C 고리를 산화시킬 수 있게 한다.연구에 따르면 진세노사이드 측사슬의 이중결합이 용해도가 낮은 이유 중 하나라고 한다 [37].Ginsenosides는 산화적 변형을 통해 불포화도를 감소시키거나 카르복실기와 같은 이온화 그룹을 첨가함으로써 물에 대한 용해도를 증가시켜 생물학적 활성을 증진시킬 수 있다.

Wong 등 [38]은에 이중결합을 산화시켰다ginsenoside 20(R)-Rh2 (2)의 사이드 체인으로 유도체 20(R)-Rh2E2 (62)를 얻었다그것은 산화 된 아조 메탄/덱스트란 황산염 나트륨 소금 (AOM/DSS)에 의해 유도 된 대장암의 발생을 효과적으로 방지 할 수 있습니다 (그림 8 참조).이 에폭사이드 화합물은 다른 암 세포주에 대해서도 억제 활성을 가지고 있습니다.예를들어, 폐암을 위한 IC50 세포 (LLC-1)는 56 μ mol/L.

PPD는 사람의 간에서 대사되어 피시놀 골격을 포함하고 항염증 활성이 좋은 C-20-24에폭사이드를 형성한다는 것이 밝혀졌다 [39].Wang etal.은 20(S)-PPD를 epoxidized 한 다음 Dess-Martin 산화, NaBH4로 선택적 환원, 응축 및 deprotecti에반응을 거쳐 일련의 아미노산 변형 C-12 산화 된 Pyxinol 유도체를 얻었다 [40] (그림 9 참조) In vitro 세포 독성 시험 결과 대부분의 유도체는 유의한 독성 효과를 나타내지 않았다.

Griess 법을 이용하여 RAW264.7대식세포에서 nitric oxide에 대한 이들 유도체의 저해활성을 실험한 결과, 63a, 63b, 63c, 63d, 64e, 66b, 66c는 Y13보다 우수한 항염증 활성 (48%~85%의 억제율)을 보였으며, 심지어 C-12 부위에서 항염증 활성이 가장 우수한 Pyxinol 유도체로 알려져 있으며, hydroxyl group,및 <40%)의 억제율과 임상적으로 승인 된 glucocorticoid 스테로이드 약물 hydrocortisone sodium succinate.구조-활성 관계 연구를 통해 C-12위치에서 Pyxinol의 산화가 C-3위치에서 변형된 유도체의 항염증 활성을 효과적으로 향상시킬 수 있음을 알 수 있었다.특히, n-boc 보호 방향족 아미노산은 항염증 활성을 크게 향상시킬 수 있습니다.그래봤자 C-24위치에 R의 절대구성을 가진 파생기가 더 활약한다.

Wang 등 41)은 이와 유사한 방법으로 피시놀 골격 a 링의 C-3위치를 선택적으로 산화시키고 동시에 Michael acceptor를 도입하여 24개의 새로운 ginsenoside 유도체 (67a-67h, 68a-68h, 69a-69h)를 준비하였다 (그림 10 참조).구조-활성 관계는 Michael 수용체와 ginsenoside PPD의 융합은 유도체의 항염증 활성을 강화시킬 수 있으며, Michael 수용체에 전자 인출 그룹이 존재하면 항염증 활성을 더욱 강화시키는 것으로 나타났다.PPD의 C-20위치를 테트라하이드로퓨란 고리로 수정하여 얻은 유도체의 항염증 활성은 크게 감소하였으나, a 고리가 산화된 유도체의 항염증 활성은 거의 영향을 받지 않았으며, 이는 더 나아가 항염증성이 있음을 나타낸다일부 ginsenosides의 생물학적 활성산화 변형에 의해 상당히 향상 될 수 있습니다.

Zhang 등 [42]은 PD를 가수분해하고 pyridinechlorochromate (PCC), O2 및 H2O2를 이용하여 산화시켜 일련의 C-17 side chain과 a 및 C 고리 산화 유도체를 얻었다 (그림 11 참조).항암 세포 검사 결과 일부 화합물은 A549 (인간 폐암), 8901 (인간 난소암) 등 6개 세포주에서 양성 대조군보다 우수한 항증식 활성을 나타냈다.예를들어, U87에 (인간의 신경 교종) 세포, 화합물 70, 78, 82 및 83 긍정적인 것보다 더 효과 적이었제어, 19.51의 화합물과 82 IC50을 피우고 있 ± 1. 00 μ mol/L.유방암에 MCF-7 (인간) 세포, 5-fluorouracil 및 경찰과 비교 했을 때, 71 화합물과 더나은 antitumor 82 전시 활동 (IC50 = 17.73~23.58 μ mol/L);또한 71과 74 화합물은 HeLa 세포에서 양호한 항증식 활성을 나타내었다.연구에 도입 enol 한 구조에 α-site의 반지를, 경찰이 파생상품 antitumor를 향상시 킬 수 있 활동의 전부는 아니지만 경찰이 파생상품들이 이것을 성취 결과의 산화 수정이다.예를 들어, H2O2로 추가 산화하여 얻은 화합물 81의 항증식 활성은 감소되었다.

이인성 변형 2.3

헤테로사이클릭 화합물은 구조적 다양성과 광범위한 생물학적 활동 때문에 약물 설계와 합성에 종종 사용되며, 이는 약물 유사 화학을 위한 이용 가능한 공간의 확장을 제공한다.시판되는 약물은 대부분 헤테로사이클릭 구조를 포함하고 있는데, 질소 헤테로사이사이클이 시판되는 약물 구조에서 가장 흔하다.약물 분자에서 흔히 발견되는 질소 헤테로사이클과 산소 헤테로사이클은 고독한 전자쌍을 포함하고 있어 수소 결합을 형성할 수 있으며, 이는 수용성을 향상시켜 생체 이용성을 높이는 데 도움이 된다.피페라진 고리와 피페리딘 고리는 시판되는 약품에서 매우 흔한 질소 헤테로사이클릭 구조입니다.이들은 더 파생되어 작은 화합물 라이브러리 [43]를 설립할 수 있으며, 이는 심층적인 구조-활동 관계 연구를 위해 더 많은 화합물을 설계하는 데 도움이 된다.연구에 따르면 천연물에 헤테로사이클을 도입하면"약리결합"의 원리와 수소결합수의 증가를 통해 유도체의 생물학적 활성과 용해도를 크게 향상시킬 수 있다 [44~45].현재, 많은 연구들이에 대해 보고하고 있다heterocycles를 이용한 ginsenoside 유도체의 변형다.그 중 질소함유 헤테로사이클릭 화합물은 세포독성이 낮고, 양호한 수용성, 투과성 및 생체이용성을 나타낸다.

피라졸은 인접한 두 개의 질소 원자로 구성된 5원자 헤테로사이클릭 화합물이다.이들은 항염증, 항바이러스 및 항우울제 효과 등의 다양한 약리학적 활성을 가지며 [46] 신약 개발에 널리 사용된다.또한 아이소사졸 유도체는 항균, 항바이러스 및 항암 효과 등의 다양한 생물학적 활성을 가지며, [47] 유기 합성에 널리 사용된다.이를 바탕으로 Dai 등 [48]은 피라졸과 아이소사졸 골격을 PD의 C-3위치에 도입하여 헤테로싸이클을 함유한 19개의 PD 유도체를 설계하고 합성하였으며 (그림 12 참조), 4개의 서로 다른 종양세포에 대한 항증식 활성을 연구하였다.그 결과 피라졸 고리와 PD의 한고리를 융합시켜 얻은 산물 86과 87이 상당한 항암 활성을 갖는 것으로 나타났다.예를들어, 86의 IC50는 14.15 ±. 13 μ mol/L HepG-2 세포에 대한, 그리고 87의 IC50는 13.44 ± 1.23 μ mol/L에 대한 A549, 이는 경찰의 네 배다.또 다른 3개 종양세포에 대한 억제효과도 더 크다.그러나 화합물 88과 89a-89i는 다수의 에스테르 결합과 방향족 고리와 같은 소수성 그룹의 존재로 인해 수용성이 낮아 항암 증식 활성이 떨어진다.유도체 88과 89a-89i의 구조에 있는 에스테르 결합을 아미드결합으로 치환하여 유도체 90a-90f를 얻어도 항암증식 활성은 향상되지 않았다.반면 in vitro 활성도 검사 결과는 87 >86, 89a >88, 그리고 90a>91, 이는 피라졸 개질 PD 유도체가 이소사졸 화합물보다 일반적으로 더 활성적임을 나타낸다.

피라진과 피리미딘 화합물은 광범위한 생물학적 활성을 나타내며,이 두 종류의 구조는 시판되는 약물 분자에서도 종종 발견된다 [49-50].Wang 등 51)은 pyrazine, oxadiazole, isoxazole, pyrazole 및 pyrimidine 헤테로 사이클로와 같은 헤테로 사이클로가 산화, 수소화, Claisen 에스테르 응축, 환원, 하이드 록시기 그룹의 보호 및 탈보호와 같은 고전적인 유기 반응을 통해 PPD의 C-2 및 C-3위치에 도입되었다.일련의 헤 테로 사이 클릭 20 명의 (S)-PPD 파생상품 합성 되어 융합 (그림 13 참조)과 그들의 수용체에 억제 효과 활성 핵 요인-κ B에 대한리 간 드 (RANKL)-유도osteoclast 차별화 평가 되었다.structure-활동관계에 있 다는 것을 보여 준 PPD과 비교 했을 때, 외에 phenylpyrazole 파생상품의 억제 osteoclast 차별화 oxadiazole에 의해, isoxazole과 pyrazole 파생상품 five-membered 헤 테로 사이 클릭 수정 (93, 94 및 95a) 가 비슷 하거나 약간 더 강력 한 억제 활동 (IC50 = 3 μ mol/L)보다 PPD;pyrazine 및 pyrimidine (92, 96a)과 같은 6원자 헤테로사이clic 고리로 변형된 화합물의 저해 활성이 현저히 증가하는 반면.

화합물 96a의 우수한 활성을 바탕으로 연구 그룹은 pyrimidine 유도체를 추가로 수정했습니다 (그림 14 참조).그 결과의 적당 한 농도로 1. 0 μ mol/L, 대부분의 파생상품 거의 100% 억제 효과를 주었(96f 제외);의 농도에서 0. 1 μ mol/L, 메 틸 (96b)의 억제 효과와 향상에 틸 (96c) 상당히 수정 된 파생상품은,의 억제 활동하는 동안 methoxy (96d), ethoxy (96e)와 아미노 (96g) 화합물 거의 변함없이 그대로 수정 됩니다.연구진은 96b를 c-12-히드록시 또는 C-17 사이드 체인으로 구조적으로 더욱 변형시켰다 (그림 14 참조).그 결과 C-12 위치에 있는 수산 그룹으로 교체 가 매우 (98), oxime (99), α-hydroxy (100) 또는 아세 테이트 (101) 그룹 억제 활동의 상당 한 감소를 초래 했다.0. 01의 농도에서 μ mol/L, 98-101 거의 억제 효과 가 없 보여주었다.105 화합물을 보여주 최고의 억제 활동 (IC50 = 11. 8 nmol/L), 심지어의 농도에서 0. 01, μ mol/L)하는 것 보다는 낫 PPD 활동 (IC50 = 3 μ mol/L), 그리고 그것과 체외 모두에서 osteoclastogenesis 생체 실험을 억제 할 수 있을 것이다.

2.4 폴리머 개질

친수성 고분자계 개질 항암제는 부족한 표적 (target)을 보완할 수 있을 뿐만 아니라 약물의 수용성, 안정성, 생체 내 반감기 및 생체 이용성을 향상시킬 수 있다 [52].최근년간 약물전달기술이 신속히 발전하여 진세노사이드가 널리 연구되고있다.루 등 53)을 에스테르화 반응을 통해 수용성 O-carboxymethyl chitosan (O-CMC) (Rh2-conjugated O-CMC,O-CMC/Rh2) (106)을 사용한 Rh2 공중합체를 제조하였다 (그림 15 참조). 그 결과 106은 다공성이 높게 나타났으며, 구조 내 에스테르 결합은 pH에 민감하게 반응하였다.pH5.8에서는 Rh2의 방출속도가 초기단계에서 더 빨랐으므로 염증성 통증시 부상 부위의 pH 변화에 따라 Rh2의 방출속도를 조절할 수 있었다.O-carboxymethyl chitosan의 공중합체는 Rh2의 용해도를 증가시키고, 방출속도를 조절하며, 체내 작용기간을 연장시킴으로써 생체 내 생물학적 효능을 증진시켰다.그럼으로써 Rh2의 생체 내 생물학적 효능을 향상시킵니다.

Polyethylene glycol (PEG)은 개조가 용이하고, 생분해성, 생체적합성과 높은 약물캡슐화율을 갖는 장점이 있으므로 약물전달에 있어 큰 가능성을 보여준다.Mathiyalagan 등 [54]은 친수성 PEG와 소수성 Rh1 및 Rh2를 결합하여 두 종류의 수동적 표적 전달 ginsenoside 유도체를 합성하였다 (그림 15 참조).Rh1과 비교하여 PEG-Rh1 (107)은 사람 폐암 세포주 (A549)에서 더 높은 항암 활성을 보이는 반면, PEG-Rh1과 PEG-Rh2는 감염되지 않은 murine 대식세포주에서 세포독성을 나타내지 않는다 (RAW 264.7).그 중 PEG-Rh2 (108)는 일산화질소 생성을 크게 억제 할 수 있으므로 더 나은 항염증 활성을 나타냅니다.이는 PEG 중합체가 ginsenosides의 용해도를 향상시키고 세포독성을 감소시킬 뿐만 아니라 EPR (enhanced permeability 그리고retention) 효과와 다양한 pH 조건을 통해 목표한 전달을 달성할 수 있음을 나타낸다.

2.5 공법 수정

TPP 혼합체는 강력한 미토콘드리아 표적 능력을 가지고 있으며, [55] 종양 세포의 미토콘드리아에 아드리아마이신과 시스플라틴을 포함한 항암제를 선택적으로 전달하는 데 사용되었다고 보고되었다.을 개선하기 위하여 다음과 같이 개정한다ginsenoside의 표적 및 활성25-MeO-PPD,25-OH-PPD 및 PD, Ma 등 [56]은 C-3위치에 길이가 다른 알킬 사슬을 도입한 후, 말단에 트리페닐포스핀 (TPP)을 공중합시켜 일련의 진세노사이드 공중합체를 합성하였다 (그림 16 참조).암세포주 (A549, MCF-7)와 정상세포 (GES-1)에 대한 증식 억제 연구 결과, 대부분의 활용가 해당 모화합물보다 더 활성화되었으며, 정상세포보다 암세포에서 더 강한 억제효과를 나타내었다.그 중 109는 MCF-7세포의 미토콘드리아에 축적되어 활성산소종 (re활성oxygen species, ROS)의 생성을 자극하고, 미토콘드리아 막 전위의 탈분극을 일으켜 세포사멸을 초래할 수 있다.그러므로, 높은 선택 성과 109 전시회 좋은 antiproliferative 효과 (IC50 = 0. 76 μ mol/L) MCF-7 세포에 있다.

2.6기타 수정 사항

상술한 5가지 방법 외에,ginsenosides의 구조 수정또한 에테르화 (etherification), 알킬화 (alkylation), 촉매 수소화 (catalytic hydrogenation), 당화 (glycosylation) 등이 포함된다 [57-58].에테르화 (Etherification)와 알킬화 (alkylation)는 알칼리의 촉매 작용으로 진세노사이드 (ginsenosides)의 히드록시기 (hydroxyl group)와 할로알케인 (haloalkanes)의 반응을 포함한다.촉매 수소화는 진세노사이드의 단분자 구조에서 불포화 그룹을 포화 그룹으로 직접 수소화하는 촉매를 사용한다.당화 과정은 mannosyl, xylosyl, rhamnosyl 그룹과 같은 상응하는 공여 그룹을 ginsenosides의 hydroxyl 그룹으로 도입하는 것을 포함한다.예를 들어, 렌 등 (59)은 산화, 환원, 친핵성 치환 및 기타 반응을 통해 PPD 유도체의 C-20 OH에 당 공여제를 도입하여 당도가 다른 일련의 ginsenoside C-K 유도체를 준비하였다 [60-65].

3 요약

이 논문은 그 구조적 (structural)을 검토한다최근 몇 년간 ginsenosides의 수정 방법다.이는 주로 유기산, 아미노산 및 무기산을 이용하여 아글리콘의 C-3 및 C-20위치에 있는 히드록시기와 ginsenosides의 당사슬에 있는 1차 히드록시기와 반응하여 에스테르 유도체를 얻는데, 이는 ginsenosides의 지질용해도 및 생물학적 이용성을 향상시키기 위함이다.구조-활성 관계에 대한 연구 결과 에스테르화 변형 후 ginsenoside 유도체의 활성은 다음과 같은 특성을 갖는 것으로 나타났다:불포화지방산>포화지방산, 단쇄지방산>긴 사슬 지방산.극성 그룹을 도입함으로써 황산 개질, 불포화도를 감소시키거나 카르복실기와 같은 이온화 그룹을 첨가함으로써 산화 개질, 수소 결합 수를 증가시킴으로써 헤테로사이clic 개질, 친수성 복합 개질 등은 모두 ginsenosides의 수용성 및 생물학적 이용성을 다양한 수준으로 향상시킬 수 있으며, 이들 유도체의 생물학적 활성을 크게 향상시킬 수 있다.이러한 수정 방법은 ginsenosides의 연구 및 개발 및 응용에 중요한 참고 자료를 제공합니다.

그러나, 현재 일부 있습니다ginsenosides의 구조적 변형에 결함이 있습니다:첫째, 구조적 수정 방법이 상대적으로 적다.구조개조는 주로 하이드록시기와 반응할 수 있는 그룹을 도입하는 것으로, 구조개조의 부위 및 산물의 종류를 비교적 간단하게 만들며, 구조-활동 관계에 대한 연구가 미흡한 실정이다.특히, 설탕사슬에 대한 개조가 상대적으로 부족한 편이다.설탕 사슬의 대체와 활동에 필수적인 설탕 사슬을 활동을 향상시키고 활동의 범위를 넓히기 위해 다른 다른 유형의 아글리콘 또는 골격으로 접합하는 것에 대한 보고는 거의 없습니다.둘째, 구조개정의 정밀성이 부족하여 활동성이 낮다.현재 ginsenoside 유도체의 활성에 대한 연구는 주로 in vitro 항종양 및 항산화제 활성에 중점을 두고 있으며, in 생체 실험활성에 대한 추가 연구는 상대적으로 적은 편이며, 임상연구에 들어가는 화합물은 매우 적다.셋째, ginsenoside 유도체의 활성에 대한 연구가 깊이 있게 이루어지지 못하고 있다.백신 보조제로서 면역자극 활성을 갖는 진세노사이드 및 그 유도체에 대한 연구가 매우 제한적이다.ginsenoside 보조제에 대한 소수의 연구들은 주로 조제한 ginsenoside 추출물을 사용하고 있으며, 백신 보조제에 강력한 면역자극제로서 ginsenoside 및 그 유도체의 잠재적 응용 가치에 대한 체계적인 연구가 부족한 실정이다.

넷째, 현재의 구조개조는 주로 dammarane-type ginsenosides에 초점을 맞추고 있으며, oleanolic acid와 orcinol-type ginsenosides에 대한 개조는 상대적으로 적은 편이다.따라서 향후 구조개조는 그룹 및 구조 도입의 정확도를 향상하고, 구조개조의 방법과 수정장소를 확대하고, 확장해야 한다ginsenoside 유도체의 응용 범위, 그리고 진세노사이드 약물 및 건강식품 개발을 위한 이론적 토대를 마련한다.

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