Ginsenoside Rh2와 그 파생물이란 무엇입니까?

인삼 (Panax 인삼 C. a. Meyer, Araliaceae)은 중국의 전통적인 귀중한 약초이다.생명력을 보충하고, 비장을 탄탄하게하고 폐를 이롭게 하며, 체액을 생성하고, 마음을 안정시키고 지능을 향상시키는 효과가 있다.이인삼의 주요 활성 성분은 진세노사이드 (ginsenoside) 이며,아글리콘에 따라 protopanaxadiol (PPD), protopanaxatriol (PPT), oleanane (OA) 타입으로 나눌 수 있는 것.인삼머리, 인삼껍질, 인삼잎, 인삼뿌리, 인삼수염의 PPD/PPT의 비율은 각각 2.5, 1.9, 0.9, 1.2, 3.8이다 [1].

이PPD 유형의 ginsenosides의 함량PPT 유형의 그것보다 높다.예를 들어 ginsenosides Rb1, Rb2, Rc, Rd는 백삼에 들어 있는 주성분이며, ginsenosideRh2는 홍삼에 들어 있는 독특한 성분으로 백삼에는 거의 없다.1983년 일본의 학자 이사오 기타가와 (Isao Kitagawa) 가 홍삼에서 진세노사이드 Rh2를 분리하였는데, 그 수율은 0.001%에 불과하였다.현재 진세노사이드 Rh2는 킬로그램 단위로 생산되고 있다.절강야싱유한회사에서 생산한"진싱캡슐"은 이미 보건품으로 시장에 나와 있다.Ginsenoside Rh2는 항종양, 면역 증진, 항 알레르기, 항 염증, 저산소증 내성 및 비만 억제 등 다양한 약리 학적 활성을 가지고 있습니다.이 글에서는 국내외 ginsenoside Rh2에 대한 관련 연구를 검토한다.

Ⅰ다.ginsenoside Rh2의 구조와 그 유도체

ginsenoside Rh2및 그 유도체의 구조를 그림 1 및 표 1에 나타내었다.

Ⅱ다.ginsenoside Rh2 및 그 유도체의 제조 방법 (Preparation methods 을ginsenoside Rh2 그리고its derivatives

…의 산업적 준비ginsenoside Rh2는 항상 연구의 초점이었습니다국내외의 학자들에 의해, 주로 ginsenoside Rh2의 준비를 달성하기 위해 화학 및 생물 변형 방법의 사용에 초점을 맞추고 있습니다.ginsenoside Rh2를 준비하기 위한 가능한 경로는 그림 2에 나와 있습니다.

1. Ginsenoside Rh2준비 방법

(1) 산가수분해법.

산가수분해 방식은 조작이 간단하고 외부 환경요인의 영향을 받지 않는다.그러나 반응생성물이 복잡하고 다량의 폐산이 생성된다.천연 진세노사이드 디올 타입 사포닌 그룹 C20위치 구성은 주로 S 구성입니다.산 가수분해를 이용하여 디올 타입의 사포닌을 가수분해할 때ginsenoside Rh2를 준비하고,C20위치의 당군이 먼저 제거되고 C20위치의 구성변화가 일어나면서 두 이성질체의 혼합물이 생성되는데 R 구성이 주된 구성이다.Ginsenoside Rh2는 산도분해에 의해 Ginsenoside Rg3에서 전환됩니다.최적 분해조건은 60% 아세트산, 55 °C 1 h 이며, 분해생성물 중 ginsenoside Rg3 및 Rh2의 총 함량은 106.7 mg·g-1, 수율은 71% [8]이다.주요 제품은 진세노사이드 Rg3와 20(R)-Rh2 [2]였다.

유지보 등 [3]은 미국 인삼 줄기와 잎 디올형 사포닌을 가수분해하여 20(R)-Rh2를 제조하기 위한 최적의 조건은 80°C, 50% H2SO4 (에탄올 부피 기준 5%), 4 h 동안 분해되는 것으로 판단하였으며, 장란란 등 [9]은 a에 대한 특허를 출원하였다인삼 sapon에서Rh2 추출물2009년, 및 제조 방법은 다음과 같다:단계 1, 인삼 사포닌 성분을 포함하는 약재를 물로 추출하고, 추출물을 대성 흡착 수지 컬럼을 통과시키고, 에탄올로 용출하고, 용출물을 수집, 농축하여 건조시켜 총 사포닌을 얻고;단계 2, 단계 1에서 얻어진 총 사포닌을 산성용액에 녹이고 반응시키는 단계;반응이 완료된 후, pH를 중성으로 조정하고 침전물을 수거;3단계, 침전물에 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고, 아세토 니트릴-물 혼합물로 용출하고, ginsenoside Rh2가 풍부한 분율을 수집하고, 농축하여 생성물을 얻는다.

(2) 알칼리 가수분해법.

알칼리 가수분해는 조작이 간단하고 생성물도 비교적 간단하지만 가수분해 조건이 가혹하고 반응장비 요구량이 많으며 다량의 폐알칼리가 쉽게 생성된다.알칼리를 사용할 때ginsenoside Rh2를 준비하기 위한 가수분해 방법,C20위치의 당류가 먼저 제거되고, C20위치에서는 순응적인 변화가 없다.알칼리 가수분해 방법을 이용하여 20(S)-Rh2를 제조할 수 있다.주요 생산품은 20(S)-Rh2와 PPD [2].20(S)-원시 삼디 올 타입 사포닌 8.0 g을 30 mL의 물에 녹이고, 20 mL의 포화 NaOH 수용액을 첨가 하였다.혼합물을 끓는 수조에서 6 h 동안 환류시키고, 냉각시키고, 분리되는 깔때기로 옮기고, n-butanol로 4회 추출 하였다.n-butanol 층을 농축하여 20(S)-rh2의 전환율이 9.64% 임을 계산하였다 [10].리소원 [11]은 20 (S)-rh2의 제조를 위한 분해조건은 인삼잎 총사포닌에 대한 NaOH의 질량비 1.6:1 (w/w), 인삼잎 총사포닌에 대한 glycerol의 질량비 15.0:1 (v/w), 40분간 220 ℃를 유지하면 전환율 55.64% 임을 확인하였다.

(3) 미생물 형질전환법.

의 미생물 변환 방법이 지배적입니다ginsenoside Rh2의 산업용 준비저렴한 비용과 높은 전환율 등 많은 장점 때문이다.미생물 형질전환법을 이용하여 ginsenoside Rh2를 준비하기 위해서는 일반적으로 ginsenoside diol-type 사포닌이 먼저 ginsenoside F2 또는 ginsenoside Rg3로 전환된 후 ginsenoside Rh2로 전환된다.창바이산 인삼 토양에서 분사한 Myrothecium verru-caria는 ginsenoside Rg3를 ginsenoside Rh2와 diol-type sapon에서PPD[12]로 전환할 수 있다.토양에서 분리가 된 Fusarium proliferatum ECU2042는 24시간 동안 50 °C, 50 mL NaAC/HAC (pH 5.0) 조건에서 ginsenoside Rg3를 ginsenoside Rh2로 전환할 수 있으며, 전환율은 60%까지 [13] 가능하다.장윤하 등 (14)은 먼저 인삼 추출물을 1 mol·L-1 HCl로 가수분해한 후 확장 Aspergillus 발효산에 의해 가수분해된 인삼 추출물을 사용하여 일부 ginsenoside를 ginsenoside Rh2로 전환시켰다.

통신 등 15명은 활성화된 Lactobacillus delbrueckii subsp.bulgaricus와 MRS medium에 접종하고, ginsenosides를 첨가하고, 37°C 내지 39°C에서 240시간 내지 248시간 동안 발효시킨 발효 국물을 88℃~92℃에서 240~360시간 동안 sapon에서glycosidase와 반응시켜 반응 용액을 채취하고, 여과하고, 여과액을 대성 흡착수지를 통해 에탄올 배지로 용출하였다.flow fraction을 수집하여 ginsenoside Rh2를 얻었다.이 특허 받은 준비물은 전환율이 높고에 사용할 수 있습니다ginsenoside Rh2의 대규모 준비다.Lv 구오종 등 [16]은 진세노사이드 Rb1 및 Rd를 진세노사이드 Rh2로 전환하는 능력이 있는 진세노사이드 Rh2-한인삼 병원성 곰팡이 진세노사이드 원통형 카폰디뮴 제조 및 이의 용도를 2011년 특허를 출원했다.곰팡이는 ginsenoside Rb1 또는 Rd를 함유한 PDA 매체에 접종하여 25 °C에서 5-7일간 배양한다.또는, 균주를 액상 발효 배지에 접종하여 5-7일 동안 28°C에서 배양하는 미생물 발효 전환 방법을 사용할 수 있다.효소용액을 채취하여 ginsenoside Rb1 또는 Rd와 혼합하고, 혼합물을 40°C에서 24시간 동안 반응시킨다. ginsenoside Rh2를 생산하기 위한 본 발명의 기술적 용액은 특이성이 높고, 단순하고 편리하며, 비용이 저렴하고 부산물이 적은 것이 특징이다.발효 생성물인 Rh2의 순도는 85% 이상이다.

(4) 효소전환법.

Ginsenoside Rh2는 타겟팅 방식으로 준비되었습니다효소를 이용하여 진세노사이드의 특정 글리코시드 결합에 선택적으로 작용한다.신선 한 인삼 뿌리에서 추출 한 Ginsenoside α-arabinopyranosidase Ginsenoside으로 변환 할 수 있을 Ginsenoside Rg3 Rh2다.반응 조건은 다음과 같다:기질 농도 10 mg·mL-1, pH 5.0, 55°C에서 24시간 동안 반응, 전환율 최대 60% [17].새로 운 β에서 정화-glycosidase Fusarium proliferatum ECU204 ginsenoside으로 변환 할 수 있을 ginsenoside Rg3 Rh2 [18].송자희 등 19명은 2009년 인삼 사포닌 Rh2 추출물 및 물과 함께 인삼 사포닌을 함유하는 제조방법 추출약재를 물에 가라앉게하고, 초산을 채취하여 건조하게 농축시켜 총 사포닌을 수득하는 제조방법 추출약재;에 총 saponins 버퍼 녹이 솔루션으로의 pH 가 약 5, 추가 β-glucosidase 반응 할, 수집을 촉발 했다;침전물을 에탄올에 녹이고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 ginsenoside Rh2가 풍부한 분획을 수집하고 농축하여 얻는다.이 실험실은 또한 ginsenoside diol을 기질로 하는 산업용 효소 전환을 사용하여 ginsenoside Rh2를 제조하는 데 중요한 진전을 이루었습니다.

(5) 화학합성방법.

Ginsenoside Rh2도 합성할 수 있다화학적으로 합성하다.휘영정 등 (20)은 먼저 protopanaxadiol을 선택적으로 보호하여 mono-치환된 protopanaxadiol을 얻고, mono-치환된 protopanaxadiol을 Lewis 산의 촉매작용으로 포도당 공여체와 당화 반응을 시킨 후 보호군을 제거하여 분리 및 정제 후 20(S)-Rh2를 얻었다.이 방법은 온화한 반응 조건, 낮은 비용, 반응 생성물의 높은 입체 선택성, 높은 수율 및 높은 순도를 갖는다.이 발명은 공업 대규모 생산에 적합하다.

Ⅲ다.ginsenoside Rh2 유도체의 준비 방법

구조 변경 후,ginsenoside Rh2는 수용성을 향상시켰습니다그리고 체내에 들어가 체내에서 약물의 대사과정을 지연시키고 항암작용을 강화하는 프로약물로 사용할수 있다.류지화 등 5명은 Boc-glycine과 20(S)-Rh2의 합성반응을 수행하여 5개의 단량체 화합물을 얻었다;20(S)-Rh2는 Boc-alanine, Boc-arginine (Tos), Boc-lysine (Z), Boc-serine 및 acetylproline과 반응하여 각각 단량체 화합물;그리고 아세틸페닐알라닌과의 합성은 두 가지 단량체 화합물을 얻었다.왕루 등 [6]은 황화에 의한 진세노사이드 Rb1의 변형에 대한 연구와 함께 클로로술폰산-피리딘 방법을 사용하였다.Rh2분자의 서로 다른-OH 위치에 있는 H를-SO3Na로 치환하여 이성질체 한 쌍을 얻었다.한 이성질체는 C12-OH 위치의 H 가 치환되어 있고, 다른 이성질체는 glc-C6위치의-OH 위치의 H 가 치환되어 있다.각각 s-rh2-1과 s-rh2-2로 줄여 부르는 것.Wei 등 7)은 ginsenoside Rh2를 클로로포름에 용해시키고 옥틸클로로포름산 및 Et3N을 천천히 첨가한 후 상온에서 15분간 반응시켜 에스테르 D-Rh2를 수득하였다.

Ⅳ다.ginsenoside Rh2 및 그 유도체의 약리학적 활동

Ginsenoside Rh2에는 두 가지 구성이 포함되어 있습니다, 20(S) 및 20(R), ginsenoside Rh2의 유도체는 황산, 아미노산 유도체, 에스테르 등을 포함한다.ginsenoside Rh2와 그 유도체의 구조는 다르며, 약리학적 활동 또한 크게 다르다.

1. 20(S) ginsenoside Rh2의 약리학적 활성

많은 문헌연구를 통해 그 사실을 알 수 있다진세노사이드 디올 타입 20(S)-Rg3그리고 aglycone 20(S)-PPD는 종양 세포 증식에 강한 억제 효과를 가지고 있습니다.전자의 두 세포에 비해 20(S)-Rh2는 신경교종세포인 A172와 T98G, 유방암세포인 MCF7과 MDA-MB-468, 그리고 폐암세포인 H838 등을 억제하는 활성이 더 강하다;전립선암세포인 LNCaP과 PC3, 췌장암세포인 HPAC과 Panc-1, 폐암세포인 A549와 H358 등을 억제하는 반면, 그 활성은 20(S)-PPD [21]보다 약하다.

20 (S)-Rh2는 Caco-2와 HT-29세포의 성장에 억제 효과가 있다.20 (S)-Rh2 후 48 시간 동안 HT-29와 Caco-2 세포에 작용 하여, 억제 절반 농도 (IC50) 19.68었고 26.79 μ g · mL-1, 각각이다.작용 기작은 20 (S)-Rh2는 G0/G1 상 및 G2/M 상에서 HT-29세포의 비율을 현저히 줄일 수 있고, S 상 세포의 비율을 증가시킬 수 있다 [22].

2.20(R) ginsenoside Rh2 약리학적 활성

20 (R)-Rh2에서 등장 유두종 및 흑색종을 억제하는 데 중요한 역할을 합니다.Tao Lihua 등 23,24)은 20(R)-Rh2가 생쥐 피부 유두종, B16 흑색종 및 B16-BL6 흑색종 전이에 대해 상당한 억제 효과가 있음을 발견했다.그것이 악성종양 전이를 억제하는 기전은 암세포의 침습성을 감소시키는 능력과 관련이 있을 것이다.일부 연구에 따르면 암세포가 형성된 후에는 우선적으로 뼈로 전이되고, 뼈에 있는 사이토카인을 이용해 골세포를 자극해 암세포 성장을 촉진한다.Liu 등 (25)은 골세포 RAW264에 대한 20(S)-Rh2와 20(R)-Rh2의 in 체외억제효과를 연구한 결과, 20(R)-Rh2만이 골세포 생성을 억제하는 활성을 가지고 있음을 밝혀 20(R)-Rh2가 종양세포를 억제하는 효과가 있음을 간접적으로 나타냈다.

Ⅴ다.20 (S)/20 (R) ginsenoside Rh2의 약리학적 활성 비교

연구 결과에 따르면 다음과 같습니다ginsenoside Rh2의 항암활성의 구성과 밀접한 관련이 있습니다.사람의 폐 선암 세포인 A549에 동일한 용량의 20(R)-Rh2와 20(S)-Rh2를 사용하였다.그 결과, 20(R)-Rh2와 20(S)-Rh2 모두 A549세포의 사멸을 촉진하였으며, 둘다 A549세포의 증식을 용량의존적으로 억제하였으며, 각각 28.5%와 33.6%의 저해율을 보였고, IC50 값은 각각 33.4와 28.5 mg·L-1 이었다.Tip 20(R)-Rh2, 20(S)-Rh2와 비교하면 A549세포를 억제하는 활성이 더 강하다 [26].전립선암세포 (LNCaP, PC3, DU145)의 증식억제에 관한 연구에서 20(S)-Rh2의 IC50 값이 가장 낮았고, 20(R/S)-Rh2의 IC50 값이 두 번째로 낮았으며, 20(R)-Rh2의 IC50 값이 가장 높았다.Tung 등 (27)은 ginsenoside Rh2에 의한 인체 백혈병 HL-60세포의 억제를 연구하였을 때 20 (S)-Rh2가 20 (R)-Rh2보다 더 활발함을 발견하였다.ginsenoside Rh2&의 연구에서#39;s 가 서로 다른 세포주인 A-2780, HCT-8, SMMC-7721, PC-3M을 저해하는 결과 20(s)-Rh2의 IC50이 20(R)-Rh2의 IC50보다 2배 가까이 작은 것으로 나타났다 [28].이러한 결과는 ginsenoside Rh2의 20위치 구성이 항암활성과 밀접한 관련이 있으며, 20(S)-Rh2가 20(R)-Rh2보다 더 강력한 활성을 나타낸다는 것을 보여준다.

Ⅵ다.ginsenoside Rh2 유도체의 약리학적 활성

파생된 후,ginsenoside Rh2는 물 용해도를 상당히 향상시킬 수 있습니다그리고 면역 자극 및 항 종양 활동을 가지고 있습니다.Zhu Wei 등 29)은 Rh2 황산염 S-Rh2-1과 S-Rh2-2가 Rh2보다 투여량이 낮을 때 생쥐 비장 림프구의 cona 유도 증식을 유의하게 억제할 수 있음을 발견하여 Rh2 유도체가 면역학적 활성을 강화한다는 것을 시사하고 있다.Wei 등 7)은 D-Rh2로 에스테르화된 Rh2는 in vitro에서 Rh2보다 간세포주인 QSG-7701에 대한 독성이 현저히 적으나, 두 가지 모두 in vivo에서 H22 간암 고형종양에 대한 억제 효과가 더 강하고, 둘의 활성이 비교 가능하여 D-Rh2로 에스테르화된 Rh2가 Rh2보다 더 적합한 항암 후보 화합물임을 제시하였다.

Ⅶ다.ginsenoside Rh2의 약리연구

구 등 [30]은 다음과 같은 사실을 발견했다ginsenoside Rh2의 생물학적 가용성경구투여 후 쥐와 비글견에서 각각 5%와 16%로 나타나 ginsenoside Rh2의 생물학적 이용성이 종에 따라 차이가 있음을 알 수 있었다.Xie Haitang 등 (31)은 gavage에서 ginsenoside Rh2를 개에게 투여한 후 암수와 암수의 생물학적 이용성이 각각 17.6%와 24.8%로 나타나 남녀 간에도 ginsenoside Rh2의 생물학적 이용성에 차이가 있음을 보여주었다.Gu 등 (30)은 인삼 saponin Rh2를 gavage로 쥐에 투여하여 조직 분포를 연구하였고, 그 결과 인삼 saponin Rh2는 간과 위장관 조직에 주로 분포하는 것으로 나타났다.Gu 등 (32)은 쥐의 장분절별로 20(R)-Rh2의 흡수운동을 연구한 결과 공장에서의 20(R)-Rh2의 흡수가 가장 높았고, 십이지장에서의 흡수속도도 가장 빨랐다.

other와 비슷한glycoside 성분, ginsenoside Rh2경구 투여 후 장내 균에 의해 쉽게 대사되어 해당 아글리콘을 생성한다.gavage에 의해 rats에 인삼 saponin Rh2를 투여한 후, 인삼 saponin Rh2의 탈당산물인 m1과 산화산물인 m2와 m3의 3가지 대사산물이 분변에서 검출되었으며, 인삼 saponin Rh2의 분변에도 소량의 인삼 saponin Rh2가 존재하였다.참고:장내 식물체의 작용으로 ginsenoside Rh2는 탈당화 및 산화 반응을 겪을 수 있다 [33].

연구에 따르면 20(S)-Rh2는 디옥신과 펙소페나딘을 함께 복용하면 디옥신과 펙소페나딘의 경구 약리작용을 크게 변화시킬 수 있다 [34].쥐를 20(S)-Rh2로 pre-gavaged 하였고, 2 h 후에 P-glycoprotein (P-gp) 기질인 digoxin과 fexofenadine을 gavage에 의해 별도로 투여하였다.그 결과 디옥신의 AUC (area under The drug-time curve)는 1.66배, Cmax는 1.51배 증가했고 펠로디핀의 AUC는 2.62배, Cmax는 3.46배 증가했다.분리된 실험결과 20(S)-Rh2는 동심의존적으로 디옥신 A → B의 수송을 증가시키고 B → A의 수송을 감소시켜 디옥신의 유출비를 6.7에서 1.3으로 감소시킬 수 있었다.그것의 억제 효과는 고전적인 P-gp 저해제 verapamil의 억제 효과와 동등합니다.또한, 20 (S)-Rh2는 농심 의존적으로 Caco-2세포에 의한 로다민 123의 섭취를 증가시킬 수 있다.20 (S)-Rh2가 효과적인 비경쟁적 P-gp 억제제라고 사료된다.

Ⅷ다.전망

Ginsenoside Rh2 그리고 그 파생물은 좋은 약리학적 활성으로 인해 국내외 학자들의 관심을 끌고 있다.생물 변환 기술은 낮은 비용과 높은 수율과 같은 많은 장점을 가지고 있으며, ginsenoside Rh2의 준비에 중요한 역할을 합니다.이와 관련된 연구를 바탕으로 다양한 glycosidases로 변형된 박테리아를 구성하여 ginsenoside Rh2의 목표 제제를 달성하는 것이 향후 연구 방향 중 하나가 될 것이다.동시에 화학적 및 생물학적 형질전환 방법을 복합적으로 이용한 ginsenoside Rh2 및 그 유도체의 제조와 이들의 구조-활성 관계에 대한 심도 있는 연구는 혁신적인 약물 연구에 사용할 수 있는 약물 선도체의 발견에 매우 중요하다.

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