간 보호를 위한 인삼 추출물 Ginsenoside에 관한 연구

인삼은 아욱과 (Araliaceae)의 파낙 스속에 속하는 약용식물이다.향초는 전통적인 귀중한 약초로서 극히 높은 약효를 가지고 있으며 생명에너지를 통하게하고 비장을 활기롭게하고 폐를 이롭게 하며 체액을 일으키고 마음을 안정시키고 지력을 향상시킨다.Panaxoside는 인삼의 주요 활성 성분이다.이전의 연구들은 주로 신경계, 내분비계, 항종양 상승 작용, 혈당 저하 작용 [1-2]에 미치는 영향에 초점을 맞추었다.최근 진세노사이드 (ginsenosides)는 간질환에 응용되어 그 가치가 점점 높아지고 있으며, 이와 관련된 연구는 간암, 간섬유화, 간손상, 간염 및 기타 질환에 관련되어 있다.연구 결과, 간질환에 따른 ginsenoside의 작용 기전은 상당히 상이하며, 다양한 간질환에서 다양한 ginsenoside단량체의 치료적 적용에 대한 연구도 상이하다.따라서 간질환별 ginsenosides의 치료효과 및 기전을 심층적으로 살펴보는 것은 간질환 치료에 ginsenoside의 임상적 적용에 매우 중요하다.이에 저자는 국내외 문헌을 종합하여 간질환에서의 ginsenosides의 응용 및 관련 기전을 고찰하여, ginsenosides의 임상적 응용 가치를 더욱 향상시키고자 한다.

진세노사이드의 분류 및 약리학적 효과 1

현재까지 150개 이상의 진세노사이드 단량체가 분리되었다 [3].서로 다른 아글리콘에 따라 진세노사이드는 올레아네인 (oleanane)과 다마라인 (damarane) 두 종류로 나눌 수 있다.화학 구조는 그림 1에 표시되어 있습니다.oleanane 형에 속하는 ginsenoside Ro를 제외한 나머지 ginsenoside 들은 모두 damarane 형에 속한다.담마라네 타입의 진세노사이드는 디올 타입의 진세노사이드와 트리올 타입의 진세노사이드로 더 나뉘는데, 둘의 구조적 차이는 C-6 [4]에 하이드록시기가 있느냐 없느냐이다.디올형 사포닌으로는 진세노사이드 (ginsenoside) Ra1, Ra2, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, Rh2, Rs1 및 Rs2, 그리고 프로파노일 (propanoyl-ginsenosides) Rb1, Rb2, Rc 및 Rd, 노토인삼 사포닌 (noto인삼 sapon에서R4), 미국인삼 사포닌 (Americ한인삼 sapon에서R1, 20(S)-ginsenoside Rg3, 20(R)-ginsenoside Rh2, 20(S)-ginsenoside;진세노사이드 Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1, Rh3, Rf1, 20-glucosylginsenoside Rf, 20(R)-glucosylginsenoside R1, 20(R)-glucosylginsenoside R1, notoginsenoside R1, pseudoginsenoside R11, Rp1, Rt1,ginsenoside IV 및 IVa, 20(R) protopanaxatriol[2]을 포함한 트리테르페노이드 사포닌.더 많이 연구된 진세노사이드 단량체는 Rh2, Rg3, Rg1, Rb1, Rh1이다.진세노사이드 단량체 간의 구조 차이로 인해 약리학적 효과도 다소 차이를 보인다. 

상술한 단량체 중 ginsenosides Rh2와 Rg3는 현재 임상에서 흔히 사용되는 항암제이다.Rh2는 보디 &를 강화시키는 효과가 있습니다#39;s 면역력과 체력을 빠르게 회복시키며, 종양세포의 다른 장기로의 전이를 억제할 수 있습니다.Rg3는 세포주기의 G2단계에 작용하여 종양세포의 mitotic protein과 ATP의 합성을 억제하고, 종양세포의 사멸을 촉진하며, 종양세포의 성장과 침윤을 억제하고, 종양세포의 전이를 억제할 수 있다 [5-6].또한 Rg1은 피로를 빠르게 회복시키고 학습과 기억력을 향상시키며 노화를 지연시키고 중추신경계를 흥분시키고 혈소판 응집을 억제한다.Rb1은 콜린계를 강화시켜 아세틸콜린의 합성과 분비를 증가시키고 기억력을 향상시키는 기능을 가지고 있다.Rh1은 간세포 증식과 DNA 합성을 촉진하는 기능이 있으며, 간염 및 간경변 치료 및 예방에 사용될 수 있다 [5-6].

2. 간질환에 대한 ginsenosides의 효과

Ginsenosides다양한 간 질환에 이로운 효과가 있는 것으로 나타났다.이들의 작용 기전은 복잡하고 다양하며 주로 항산화, 항염증, 시토크롬 P450억제 효과를 통해 간세포를 보호하고 간 기능을 조절한다.

2.1. 간암

원발성 간암은 임상에서 가장 흔한 악성 종양 중 하나입니다.인삼 사포닌은 항암효과가 경미하고 부작용도 비교적 적어 원발성 간암 치료에 독특한 장점을 가지고 있다.여러 임상 연구 결과에 따르면 진세노사이드는 body&를 상당히 강화할 수 있습니다#39;의 면역기능, 간암 관련 증상 완화, 중재요법의 부작용 감소, 간동맥화학색전술 (TACE)과 함께 사용하여 원발성 간암 치료, 생존기간 연장, 삶의 질 향상 등을 할 수 있다 [7-9].간염과 간경변증은 간암으로 진행될 가능성이 매우 높다.간염이나 간경변 환자 300명 중 홍삼 1 g (주요 활성 성분은 진세노사이드)을 5년 동안 매일 복용한 사람은 홍삼 1 g을 복용하지 않은 사람보다 생존율이 높았다 [8].또한, SD쥐에서 diethylnitrosamine으로 유도된 간암 모델에서 1% 홍삼 추출물이 함유된 식품을 10주간 섭취한 후 실험군이 세포의 산화환원 환경을 조절하고 세포에 대한 산화적 손상을 감소시켜 간기능을 현저히 향상시킬 수 있음을 확인하였으며, 간암 환자에서도 간보호 및 항바이러스 효과가 있음을 알 수 있었다 [10].암 예방 측면에서 산삼물 추출물 (50 mg·kg-1·d-1)을 SD 쥐에서 선택적으로 cytochrome P450의 활성을 억제하고, 유전자 발현을 하향 조절하여 benzo[a]pyrene에 의해 유도된 CYP1A1 활성의 증가를 억제하여 benzo[a]pyrene의 발암 활성을 억제할 수 있음을 확인하였다 [11].

또한 ginsenoside monomer에 따른 간암 항암 효과에 대한 많은 연구가 수행되어 왔다.GinsenosideRg3는 현재 항간암 분야에서 가장 많이 연구되는 Ginsenoside단량체로, 더 나은 효능을 얻기 위해 항암화학요법과 함께 사용되는 경우가 많습니다.Zhou 등 12)은 버팔로 간세포암의 쥐 모델에서 ginsenoside Rg3(1 mg·kg-1)을 4주간 경구 투여한 후, 기교성 간이식 환자에서 TACE 후 간세포암의 과발현이 감소될 수 있음을 발견하였다.Yu 등 [13]은다 큰 토끼에서 간 VX2 종양 모델을 이용하여 Rg3가 TACE와 결합하여 간동맥을 조절하여 간암을 치료하는 것을 발견하였다.또한 gavage 가 10일 동안 지속적으로 투여한 ginsenoside Rg3(5 mg·kg-1·d-1)는 쿤밍 마우스의 간암 혈관 형성에 현저한 억제 효과가 있으며, 5-fluorouracil과 함께 투여하면 5-fluorouracil 단독 투여보다 효능이 현저히 우수한 것으로 나타났다 [14].

작용 기전은 ginsenoside Rg3가 종양 혈관 성장 조절 인자 단백질인 혈관 내피 성장 인자, basic fibroblast 성장 인자 및 matrix metalloproteinase-2의 발현을 억제할 수 있다 [15].또한, 진세노사이드 단량체는 보디 &를 개선하는 효과도 있습니다#39, s 면역기능.간셴이 캡슐 (활성성분은 ginsenoside Rg3)을 복용하는 시험군 (61명)과 대조군 (30명)의 임상적 효능, T 림프구 및 하위군 변화를 비교함으로써 유방암 환자의 항암화학요법 중 간셴이 캡슐을 적용하면 종양 환자의기 결핍 증상을 현저히 개선하고 면역기능을 향상시킬 수 있음이 증명되었다 [16].

ginsenoside Rg3의 분해 산물로서 ginsenoside Rh2는 항종양 세포 전이 효과가 더욱 뚜렷합니다.히스톤 탈아세틸라제를 회복시키고 활성화 단백질 1전사 인자를 억제함으로써 인간 HepG2 간종양 세포의 전이를 억제할 수 있으며 [17]간암 치료에도 독특한 효과가 있다.리린준 등 [18]은 진행성 원발성 간암 환자 총 60명을 선별하여 무작위로 치료군과 대조군으로 나누었다.두 군 모두 경동맥 화학색전술을 시행하였고, 치료군에는 ginsenoside Rh2를 추가로 투여하였다.이는 큰 부작용 없이 환자의 질병 진행과 전체 생존기간을 연장할 수 있다는 것을 발견했다.판관화 등 19명은 flow cytometry를 이용하여 ginsenoside Rh2가 간암세포주인 Bel-7047에 세포사멸을 유발하는 효과가 있음을 확인하였다.세포사멸률은 ginsenoside Rh2의 농도와 효과지속기간에 따라 증가하였으며, G1 상에서 세포주기를 차단하여 세포사멸을 유도함을 확인하였다.Cheong 등 [20]은 Rg3와 Rh2의 서로 다른 입체 이성질체에 의한 간종양 세포의 억제가 다르다는 것을 발견하였다.Rg3와 Rh2의 20(S) 구성은 미토콘드리아 및 칼슘 관련 채널을 통해 인체 간종양 세포에서 자가포식 및 세포사멸을 유의적으로 유도하며, Rg3와 Rh2의 20(S) 이성질체는 20(R) 이성질체보다 강한 항암 활성을 가지고 있어, 이의 이성질체를 분리하는 것이 간암 치료의 효능 향상에 도움이 될 것으로 사료된다.에서 Rg3과 Rh2뿐만 아니라, 최근의 연구들은 Rg1상피을 억제 할 수 있 다는 것을 발견 성장 인자-β 1 변환 하여 중간 엽 전환 유도를 줄이기 간암 세포 종양 세포 침략과 암세포 전이 [21]다.

2.2 간 손상

약물, 알코올, 감염 및 중독에 의한 급성 및 만성 간독성은 간 손상과 간 섬유화를 유발할 수 있다.연구에 따르면 ginsenosides는 에서vitro 간세포 손상 모델에 보호 효과가 있을 뿐만 아니라 과산화수소 [22], 알코올 [23], CCl4 [22-25], 아플라톡신 B1[26-27], 푸모니신 [27], tert-butyl hydroperoxide[28], 염화카드뮴 [29-30], 벤조 [a] 피렌 [11], 티오아세트 아미드 [31]에 대해서도 보호 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.ginsenoside는 superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase 등의 활성을 증가시킬 수 있다는 연구와 ginsenoside &의 메커니즘을 보고하였다#39;간 보호는 그들의 항산화 성질과 밀접한 관련이 있다.CCl4에 의해 유도된 간 손상의 쥐 모델에서 ginsenoside CK는 저용량 (0.3 mg·kg-1)으로 혈청 ALT 및 AST 수치를 감소시키고, 혈청 내 superoxide dismutase의 함량을 증가시키며, MDA 함량을 감소시킬 수 있다;CK는 중간 또는 고용량에서는 큰 효과가 없습니다.이는 저용량 ginsenoside CK가 CCl4로 인한 만성 간 손상에 대한 보호 효과가 있음을 나타내 주며, 이는 항산화 효과와 관련이 있을 것으로 보인다 [34].

CYP는 간세포에 존재하는 약물 및 환경 화합물을 포함한 내인성 물질과 외인성 물질의 대사에 관여하는 핵심 효소이다.위에서 언급한 바와 같이 ginsenosides는 CYP의 전사 및 발현을 억제하므로 독소에 의한 간 손상을 감소시키는데 중요한 역할을 한다.또한, 인삼 사포닌을 경구적으로 복용한 후에는 인삼 사포닌 자체에 의한 것이 아니라 일부 대사된 인삼 사포닌 (ginsenoside CK 등)에 의해 이러한 효과가 나타나 [35]궁극적으로 CYP의 대사활성을 저해한다는 연구결과도 있다.

간 섬유화 2.3

간섬유증은 간내에 섬유결합조직이 지나치게 침착된것을 말하는데 이는 섬유증식과 섬유분해사이의 불균형의 결과이다.섬유증식은 body'의 손상에 대한 수리 대응.여러 가지 원인으로 인해 반복되거나 지속되는 만성 염증과 간 parenchyma의 괴사가 지속되면 간의 섬유성 과다증식과 간 섬유증이 형성될 수 있다.인삼 사포닌은 간 섬유화와 간 손상을 줄일 수 있다.연구 결과 ginsenoside Rb1 (0.05 g·kg-1)은 쥐의 간 손상시 상승된 ALT 및 AST 혈장 농도를 감소시킬 수 있으며, 간의 중성지방 축적을 억제하여 ccl4로 유발된 쥐의 간세포 섬유증을 감소시켜 [25], 이는 ginsenoside 가 간세포 회복을 가속화하고 간세포 손상을 감소시킬 수 있음을 의미한다.Rg1은 티오아세트 아마이드와 CCl4에 의해 유발된 간 섬유화를 예방하고 혈청 내 간 섬유화 표지자를 현저히 억제하며 티오아세트 아마이드에 의해 유발된 쥐의 간 조직 내 히드록시 프롤린의 증가를 치료할 수 있습니다.세포배양 실험에서 Rg1은 간 성상세포의 증식과 활성화를 유의적으로 억제하였으며, 간 섬유증을 억제하는 효과는 용량 (15, 50, 100 mg·kg-1) [31]이 증가할수록 더욱 두드러졌다.메커니즘은 Nrf2경로를 활성화하고 항산화 효소의 발현을 증가시킴으로써 항섬유화 효과를 발휘한다는 것일 수 있다 [36].

간 허혈-재관류 손상 2.4

간 허혈-재관류 손상은 간 족경부의 혈류를 중단해야 하는 쇼크와 간 수술 중에 종종 발생한다.간이식 및 분절절제 후 간기능에 영향을 미치는 중요한 인자 중 하나이다.간 허혈-재관류 손상은 간 허혈시 생기는 손상과 허혈성 간이 혈액을 재관류할 때 생기는 일련의 손상에 의해 부분적으로 발생할 수 있다 [37].Guo 등 38)은 생쥐에서 간 허혈-재관류 후 Rh1 (20 mg·kg-1)을 경구 투여한 결과 허혈-재관류로 인한 간 기능 및 형태학적 손상을 유의하게 감소시키고, 혈청 ALT를 유의하게 감소시켰으며, 동시에 Rb1은 MDA 농도를 유의하게 감소시키고, nitric oxide 및 inducible nitric oxide synthase 농도를 증가시켰다.이는 Rb1이 항산화 손상에 의한 간 허혈-재관류 손상을 예방하고 치료할 수 있음을 보여준다.다른 연구에서도 Rg1 (20 mg·kg-1)을 정맥 투여하면 항염증 및 항세포사멸 효과에 의한 간 허혈-재관류 손상으로부터 쥐를 보호할 수 있다는 것이 밝혀졌다 [39].

2. 5 형 간염

진세노사이드는 항염증 효과가 좋고 간세포 손상을 줄일 수 있다.연구들은 염증 성 cytokines ginsenosides의 활동을 억제 할 수 있 다는 것을 발견 (interleukin-1 β, 인터페론-γ)과 chemokines (monocyte chemotactic protein-1, 대식 세포 염증 성 protein-2 β)으로 치료에 쥐 CCl4 [40]다.그것은 또한 ginsenoside Rd TNF-α를 억제 할 수 있 다는 것을 발견 되었-유도전사 요인의 활성화, 더 질소 산화물 synthase inducible의 유전자 발현을 억제하고 cyclooxygenase-2 종양 세포에서, 그렇게 함 으로써 상당 한 항 염증 활동 [41]을 생산하고 있다.또한 바이러스성 간염의 경우 진세노사이드 역시 간세포 보호 효과가 상당하며 [42]바이러스성 간염의 다양한 증상을 개선할 수 있다.

2.6 지방간

간 지방 조직은 지질 및 포도당 대사에 중요한 역할을 한다.인삼 추출물을 일정량 섭취한 쥐는 지질 및 포도당 대사에 큰 변화를 보인다는 연구 결과가 나왔다 [43-44]:쥐의 간 콜레스테롤과 중성지방 함량은 감소하는 반면 인지질 함량은 증가하여 ginsenoside 가 지방간 증상을 효과적으로 개선할 수 있음을 알 수 있다 [45].고지방 식단은 쥐에게 지방간을 유발한다.Rb1 (10 mg·kg-1)을 4주간 복강내 주사한 결과, Rb1이 고지방 식이로 유도된 비만 쥐에서 간 지방 축적을 유의적으로 개선시키고, 간 무게를 감소시켰으며, 간 내 중성지방의 함량을 감소시키는 것을 확인하였다.간 부분의 HE 염색과 기름붉은염색을 이용하여 조직학적 평가를 시행하였다.그 결과 진세노사이드 Rb1은 주로 아데노신 모노인산 키나아제 (adenosine monophosphate kinase)를 활성화시킴으로써 간 지방 축적과 간 비대를 완화시켜 지방간을 치료하는 것으로 나타났다 [46].

2. 7 다른

급성 거부 반응은 간 이식 후에 흔하다.염증 성 같은 cytokines TNF-α에 중요 한 역할을 놀고 있 죠 graft-versus-host 병의Ginsenosides을 효과적으로 억제 할 수 있 겁 같은 TNF 질리-α, 급성 graft-versus-host 효과적으로 치료 거부,고 장기 이식의 생존 율을 개선시 킬 수 있다.12명의 간이식 환자는 이식편대숙주병이 발생한 것으로 의심되었다.한 환자가 고려인삼을 복용한 후, 복용 전에 비해 염증 지표가 감소하였고, 면역 억제 능력이 향상되어 일시적으로 체내 면역 균형이 회복되었다 [47].

또한 간 무게와 간세포 증식률을 관찰함으로써 진세노사이드는 부분 간 절제술을 받는 개의 간 재생 능력을 상당히 증가시킬 수 있다 [48].구체적으로 15 마리의 비글견을 세 군으로 나누어 대조군 (40% 간 절제술, 약물투여 금지), 실험군 1 (40% 간 절제술, 250 mg·kg-1의 한국인삼 수용액을 1주간 경구 투여), 실험군 2 (40% 간 절제술, 500 mg·kg-1의 한국인삼 수용액을 1주간 경구 투여)으로 하였다.실험에서는 간 조직 재생, 조직학적 검사, 정기 혈액 검사, 간 기능 검사 등이 관찰되었다.그 결과 실험군의 간조직 재생률이 대조군에 비해 높았으며, 주요 유효성분인 ginsenoside 가 역할을하고 있음을 알 수 있었다.

급성 간부전은 간질환 중 발병이 빠르고 사망률이 높은 것이 특징이다.연구 결과, ginsenoside Rg1은 급성 간부전 생쥐 모델에서 간 손상을 현저히 감소시켜 급성 간부전 증상을 완화시킬 수 있는 것으로 나타났다.이는 임상 급성 간부전의 치료에 진세노사이드의 사용에 대한 이론적 근거를 제공한다 [49].

3 결론

요약하면,인삼의 추출물인 ginsenosides는 다양한 약리학적 효과를 가지고 있다간암, 간 섬유화, 간 손상, 간염, 간 허혈 재관류, 지방간 및 기타 질병의 치료에서.작용 메커니즘은 부분적으로 연구, 논의되었으며, 일부 진전이 있었다.그러나 현재 그것의 간 보호 메커니즘에 대한 분석은 여전히 항산화, 항염증, CYP450의 억제 및 간 세포 재생 촉진과 같은 여러 측면에 집중되어 있다.현재의 치료 효과가 일정한 장점을 보이고 있기는 하지만, 그 효능을 추가적으로 확인할 수 있는보다 광범위한 임상 연구가 부족한 실정이다.따라서 간질환에서 진세노사이드를 적용하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.뿐만 아니라 진세노사이드를 간질환에 다른 약제와 병용했을 때 나타날 수 있는 시너지 효과를 알아보는 것도 중요하다.저자는 추후 연구를 통해 진세노사이드가 간질환에 더 폭넓게 응용될 것으로 본다.

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