골관절염에 대한 인삼추출물 Ginsenoside에 관한 연구

Osteoarthritis (OA) is a degenerative disease caused by many factors, such as 노화, obesity, genetics, strain, trauma, congenital joint abnormalities, 그리고joint deformities. It is characterized by degenerative 손상to articular cartilage and reactive hyperplasia of 이joint edges and subchondral bone. Clinical manifestations include slowly developing joint pain, tenderness, stiffness, joint swelling, limited movement, and joint deformity [1]. At present, the conventional treatments for OA mainly include non-steroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, and physiotherapy. Patients with severe conditions often require joint replacement [2]. Therefore, finding a drug with few side effects and good efficacy has become an urgent issue 에서the treatment of OA. With the deepening of research on traditional Chinese medicine, ginseng has been found to have good prospects for preventing and treating articular cartilage damage and degeneration, and for participating 에서the repair of articular cartilage defects by cultured cartilage cells 에서vitro[3], providing a new way of thinking for the treatment of OA.

Ginseng (Panax ginseng C. A. Mey.) is the dried root and rhizome of a perennial herb in the family Araliaceae. It is a traditional precious medicinal herb that has been used in China for many years [4]. As one of the “Three Treasures of Northeast China”, ginseng has pharmacological effects such as anti-inflammatory, anti-oxidant, anti-depressant, anti-Alzheimer's 병, 항동맥경화증, 항oa 병이며 사용역사가 길고 약효가 극히 높다 [5].인삼의 주요 약리학적 활성 성분인 진세노사이드는 질병 치료에 핵심적인 역할을 한다.연구에 따르면 ginsenosides는 염증 인자를 억제하고 연골세포 사멸과 기질 손상을 감소시키며 연골세포 회복을 촉진하여 OA [6]에 치료 효과를 발휘함으로써 관절 통증을 개선하고 손상된 연골을 회복시키는 것으로 나타났다.인삼의 약리학적 활성은 연구가 잘 되어 있지만 진세노사이드에는 많은 종류가 있다.어떤 ginsenosides 가 OA에 치료 효과를 가질 수 있는지, ginsenoside 단량체의 복합 응용이 효과적인지 여부, 목표한 특정 단백질 및/또는 거대 분자와 같은 구체적인 치료 작용 기전 등에 대해서는 아직 완전히 밝혀지지 않았다.본 글에서는 최근 OA 치료에 대한 ginsenosides의 연구 및 진행 상황을 살펴봄으로써 OA 치료에 대한 ginsenosides의 임상적 적용을 위한 기초자료를 제공하고자 한다.

진세노사이드 (Ginsenosides)와 이들의 분류 1

Ginsenosides (G), also known as steroid-like saponins, are unique components of ginseng and are generally denoted by Rx. Currently, more than 150 naturally occurring ginsenosides can be isolated from the roots, stems, leaves, flowers and fruits of the ginseng plant. These ginsenosides can be divided into four categories according to their skeleton type. They all have a common tetracyclic hydrophobic structure, but the sugar part is different. Different sugar molecules are attached to different regions of the four main chains to produce unique ginsenoside monomer molecules (Table 1), which determine different pharmacological activities [7-9].

이 4가지 진세노사이드 중 protopanaxadiol-type과 protopanaxatriol-type 진세노사이드는 인삼의 전체 진세노사이드의 90% 이상을 차지하며 더 강한 활성을 가지고 있다.그들은 진세노사이드의 주요 활성 성분이며 현재 연구의 초점이기도 합니다.이 중에서 G Rb1, G Rg 1, G Rg3, G Rd, G Re, G Rh1, G Rh2가 가장 자주 연구된다 [10].본 연구에서는 OA의 치료를 위한 GRb1, GRg1, G Rg3 및 G Ro와 같은 ginsenoside monomers와 조합 및 한약 제조법에 대한 연구 진행 상황을 상세히 소개하였다.

2 OA 위험요인 및 치료방법

OA 발전에 기여한 요인 2.1

OA는 관절염의 가장 흔한 형태 중 하나로서 연령, 성별, 비만 등 개인적 요인을 포함하여 여러 가지 요인의 영향을 받는다.연구에 따르면 65세 이상 인구의 1/3이 OA의 영향을 받고 있으며 [11], 여성에서 발병률이 50세 이후 크게 증가하는데 [12], 이는 주로 폐경 이후 에스트로겐의 감소로 인해 여성에서 관절연골의 분해가 증가하기 때문이다 [13].또한 스포츠 부상은 관절 구조에 이상을 초래하여 연골 소실의 위험을 증가시키며 OA [14]의 발달을 직접적으로 초래할 수 있다.관절에 가해지는 기계적 스트레스는 관절세포에서 염증성 인자의 발현을 증가시키며, OA 연골의 이화과정 [15] 에도 일부 원인이 있다.OA의 발달은 신진대사 [16, 17], 유전, 면역 [18] 등의 요인과도 밀접한 관련이 있다.

2.2 OA의 처리

Currently, there are various technical methods for treating OA. In addition to physical therapy (including exercise therapy and patient education supplemented by orthopedic devices) [19], pain relief, disease progression delay, and function improvement can also be achieved through oral medication, intra-articular injections, and end-stage surgery [20].

Standard drug therapy includes pain and 염증control drugs such as non-steroidal anti-inflammatory drugs, opioid analgesics and intra-articular corticosteroids, as well as symptomatic relief of arthritis such as oral glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, dexamethasone, soybean and avocado unsaponifiables extracts, and intra-articular hyaluronic acid injections [21]. In addition, some studies have shown that Chinese 허 브medicines such as Gan Cao Tang also have a certain effect in the treatment of OA [22]. However, drug therapy has little effect in severe cases, and surgery is the only option. The most common and most effective is joint replacement [23]. Of course, traditional Chinese 약methods such as acupuncture [24], massage [25], physiotherapy, Chinese herbal plaster, Chinese herbal fumigation, Chinese herbal application [26], Chinese herbal ironing and targeted Chinese herbal medicine can also be used to slow the progression of OA [27].

OA에 대한 ginsenosides의 치료 효과에 대한 연구 진행 3

3.1 진세노사이드 Rb1

Ginsenoside Rb1 (G Rb1)은 주로 파낙스속에 속하는 파낙스인삼에서 유래한다.인삼의 줄기와 잎에 들어있는 함량은 뿌리, 무좀, 뿌리털에 들어있는 함량보다 훨씬 낮다.GRb1은 트리테르펜 사포닌으로 40개 이상의 개별 진세노사이드 중 가장 풍부하다.노치 신호경로, NF-KB 신호경로 [9] 등 염증성 사이토카인의 발현을 억제함으로써 항염증, 항세포사멸 및 신경보호 효과를 발휘할 수 있는 것.

GRb1 can exert a protective effect on articular cartilage by inhibiting the expression of inflammatory cytokines. Cheng et al. [28] constructed a cartilage OA model by stimulating with interleukin (IL)-1, and then administered a certain amount of GRb1 for index detection. It was found that GRb1 could inhibit the production of inflammatory factors such as matrix metalloproteinases (MMP)-13, cyclo-oxygenase-2 (COX-2), prostaglandin E2 (PGE2), inducible nitric oxide synthase ( iNOS) and nitric oxide (NO), and reduces the degradation of Collagen II and proteoglycan (ACAN) induced by IL-1β in 인간articular chondrocyte, which indicates that the mechanism of action of GRb1 may be similar to that of non-steroidal anti-inflammatory drugs, which can relieve the symptoms of OA by inhibiting the expression of COX-2 and PGE2.

This effect was also verified in an OA rat model. Ara-vinthan et al. [29] found that GRB1 may inhibit the levels of MMP13 and COX-2 mRNA and inhibit interferon (Interferon gamma, IFN-) monocyte chemoat-tractant protein-1 (MCP-1)/chemokine ligand-2 (CCL-2), IL-1P and IL-6 inflammatory cytokines/chemokines expression, thereby preventing cartilage degradation, and thus helping GRb1 exert anti-inflammatory effects on MIA-induced ovarian OA rats. Gao Zhi [30] established an 골관절 염model by cutting the anterior cruciate ligament of the right knee joint of rats and treated the rats based on different doses of GRb1. The results showed that GRb1 significantly reduced the number of white blood cells and lymphocytes in the blood of model rats, and in a concentration-dependent manner, it reduced the levels of TNF-α and IL-1β in rat serum, and also reduced the expression of MMP-9, MMP-13 and AD-AMTS-5 expression, while increasing Collagen II and Aggrecan expression in cartilage tissue, indicating that G Rb1 can inhibit cartilage degradation by inhibiting inflammatory responses and the synthesis of MMPs in joint tissue, and has a good therapeutic effect on osteoarthritis induced by anterior cruciate ligament transection.

G Rb 1 has multiple mechanisms of action in the treatment of OA, possibly through the Notch signaling pathway and the NF-KB signaling pathway. For example, Wang Wei [31] found that GRb1 can reduce IL-1β-induced expression of type II collagen and MMP-13 in cells, while also reducing the expression levels of Notch1 and JAG1 after induction, indicating that the protective effect of GRb1 on chondrocytesmay be achieved by inhibiting the expression of MMP-13 and activation of the Notch signaling pathway. In addition, Hossain et al. [32] constructed an OA rabbit model and found that GRb1 can prevent chondrocyte apoptosis, inhibit the production of reactive oxygen species (ROS) in chondrocytes, down-regulate the p38/MAPK and PI3K/AKT signal pathways to prevent the expression of MMPs and balance the expression of collagen type II and proteoglycans, and activate NF-KB signal transduction to exert a protective effect on chondrocytes, thereby being used to treat OA.

진세노사이드 Rg1 3.2

진세노사이드 Rg1 (G Rg1)최초에 중국 약초인 인삼의 뿌리와 줄기에서 추출된다.30개의 탄소 원자를 가진 트리테르펜 담마라네 고리 유도체이며 글루코코르티코이드 스테로이드와 유사한 구조이다.글루코코르티코이드 수용체에 결합함으로써 글루코코르티코이드 약물과 유사한 항염증 효과를 발휘할 수 있다.황유민 [33]은 전방십자인대 절제 (ACLT)와 MIA 관절강 주입을 통해 쥐에서 OA 모델을 제작하였고, G Rg1이 IB의 인산화를 억제함으로써 NF-KB의 활성화를 억제하여 연골세포인 MMP-13과 PGE2의 합성을 감소시켜 연골 보호효과를 발할 수 있음을 발견하였다.

또한 G Rg1은 조골세포 사멸을 억제하고 조골세포 증식을 촉진하여 조골세포 보호 효과를 발휘하므로 OA의 치료에 잠재적인 가치가 있다.Duan Chao et al. [3]은 고정직관 석고를 6주간 모델링 하는 방법을 사용하여 클리닉에서 볼 수 있는 것과 유사한 인간 OA의 토끼 모형을 성공적으로 확립하였다.GRg1이 토끼무릎 OA 관절연골세포의 세포사멸에 미치는 영향을 관찰한 결과, 일정 용량의 GRg1이 연골조직에 긍정적인 보호효과가 있음을 확인하였다.이는 연골세포의 주요 인자인 Bax/Bcl-2의 발현비를 조절하고 Caspase-3의 발현을 하향조절함으로써 연골세포의 과도한 사멸을 효과적으로 억제하고 연골조직의 진행성 파괴를 방지할 수 있다.게다가, 황 et al. [34] 다는 것을 발견 GRg1-pretreated IL-1 β-induced chondrocytes 또한 Bcl-2 표현을 촉진, Bax 활동을 억제하고 CytC 석방을 줄이고 Caspase-3 활성화.또한 TIMP-1발현을 강화하고 MMP-13 합성을 억제해 세포 밖 기질 분해를 효과적으로 억제한다.또한 이러한 G Rg1의 효과는 향상된 PI3K/AKT 신호전달에 의해 부분적으로 매개됨을 확인하였다.

또한, GRg1은 염증 매개체의 활성을 억제하고 관절 연골 손상을 감소시킬 수도 있습니다.Cheng 등 [35]은 GRg1의 효과를 관찰하기 위해 인간 연골세포의 in vitro 모델과 쥐 OA의 in vivo 모델을 사용하였다.GRg1이 il-1로 유도된 인체 연골세포 MMP-13, COX-2, PGE2 유전자와 단백질 발현을 억제하고 Col2A1과 ACAN 분해를 막아 연골 변성을 늦추는 것을 발견했다.이는 GRg1이 OA 치료에 잠재적인 임상적 이점이 있음을 시사한다.

진세노사이드 Rg3 3.3

Ginsenoside Rg3 (Ginsenoside Rg3, G Rg3) is a tetraethylene triterpene glycoside monomer that can be obtained by the metabolism of Rb1, Rb2, Rb3, Rc and Rd. with hydroxyl groups at the 3b, 12b, and 20 pro-S positions and a 3-hydroxy group converted to a β-D-glucopyranosyl-β-D-glucopyranoside dammarane. It is a protopanaxatriol-type ginsenoside [36].

in vitro 연구에서는 인간 OA 연골세포에 대한 G Rg3의 보호효과를 조사하였다.그래서 et al. [37] 자극과 chondrocytes IL-1 β, mmp-1의 증가를 보여주는, MMP-3 그리고 MMP-13 수준 및 COL2A1의 감소와 ACAN 표정을지었다.세포에서 다루어 IL-1 β과 함께 GRg3, mmp-1의 수준과 MMP-13보다 낮았IL-1로 치료 세포 에서만, 그리고 COL2A1의 표현 수준 본 ACAN 낮은 값으로 돌아 갔을 때 세포들이 교양 IL-1 앞에서 β 혼자다.게다가, 조사에 따르면 IL-1 β 자극의 증가로이어 혼자 chondrocytes 리드 senescence-associated β-galactosidase (SA-β-Gal) 긍정적인 세포는 동안의 코 컬 IL-1 β과 GRg3을 크게 억제 한 표식이 노화의 표현이다.또한 GRg3로 배양한 조골세포가 대조구보다 유의적으로 높은 증식 및 텔로머라아제 활성을 보였다.위의 연구는 GRg3가 골관절염에서 연골세포 노화의 영향으로부터 세포를 보호할 수 있음을 보여준다.

또한 GRg3는 sirt1-매개 항세포사멸 및 항염증 기전을 조절함으로써 OA에 효과를 발휘할 수 있다.Ma et al. [38] 사용 종양 괴 자극하는 요인 (TNF)-α TC28a2 인간 chondrocytes을 유도하는 chondrocyte 손상에 의해 그 역전 GRg3 SIRT1의 억압이 표현 발견 TNF-α와 또한 활성화 SIRT1/PGC-1a/SIRT3 경로를 TNF-α을 억제-induced acetylation의 acetylated cyclophilin D (CypD)이다.이로 인해 미토콘드리아 기능부전과 활성산소종 (reactive oxygen species, ROS) 축적이 감소되어 tnf로 유도된 세포사멸이 개선되었다.게다가, 그것은이 발견 되었다는 GRg3 SIRT1의 이치에 역행 활성화/PGC-1a/SIRT3, 중재의 억제 p38 MAPK, 그리고 NF-KB 전위에 따라서 downregulates TNF-α-treated 세포다.요약하면, 아래 TNF-α 자극, GRg3 chondrocytes IL-8의 생산을 줄이고 MMP-9 할 수 있을 통해 SIRT1/PGC-1a/SIRT3/p38 MAPK/NF-KB 신호 경로, 으로써 OA을 치료하는 목적을 달성하다.

진세노사이드 Ro 3.4

Ginsenoside Ro (G Ro) is a type ginsenoside의with a triterpene structure. Some studies have shown that G Ro exerts an anti-inflammatory effect by directly inhibiting the TLR4 signaling pathway, indicating that G Ro can be used as a natural therapeutic compound for inflammation-related diseases [39].

장 et al. [40] 처음 G Ro의 사멸 비율을 억제 할 수 있다고 보고 IL-1 β-induced 쥐 chondrocytes 사멸의 표현이 단백질을 홍보 한다.또한 COX-2, MMP-3, MMP-9과 같은 염증인자의 발현을 억제하여 항염증 효과를 발휘할 수 있다.게다가, 그것은 G Ro의 활성화를 억제 한 다는 것을 발견 NF-KB phospho p65 IL-1에 의해 자극에 β chondrocytes, 그로 나타내 IL-1 억제 β-induced 세포 사멸과 염증 NF-KB 억제 작용을 한다.

기타 진세노사이드 단량체 3.5

현재 OA의 다른 ginsenosides를 이용한 치료에 대한 연구는 상대적으로 적다.그러나 Rb2, Rh, Rc, Rd, Rf를 포함한 ginsenosides 가 MMPs의 발현을 억제하여 항염증 효과를 발휘할 수 있으며, OA의 치료를 위한 잠재적인 약물이 될 가능성이 있다는 연구 결과가 있다.다만 작용 메커니즘에 관련된 대상을 조사하려면 추가적인 연구가 필요하다 [41].Lee 등 [42]은 여러 사포닌을 포함한 ginsenosides Rd, Rf 및 F4가 비세포독성 농도 (1-50 M)에서 IL-1P를 처리한 연골세포에서 MMP-13의 발현을 억제할 수 있음을 발견하였으며, 가장 두드러진 억제제는 ginsenosides F4와 Rg3이다.추가적인 연구를 통해 GF4는 p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제의 활성을 강하게 억제하여 MMP-13의 활성을 억제할 수 있음이 밝혀졌다 [43].

게다가, 연구들은 GRb2이과 GRg5에 세포 사멸과 매트릭스를 억제 할 수 있 피해 OA 쥐 관절 chondrocytes, 뿐만 아니라 억제 IL-1 β 그리고 TNF-α, 그렇게 함 으로써 진행을 늦추 거나의 심각성 관절염과 관절 연골 손상을 방지하 는데 [44, 45]다.Zhang 등 (45)은 인대를 절개하고 내측 반월상을 제거하여 골관절염 쥐 모델을 준비한 후, GRg5를 다른 용량의 투여하여 그 효과를 관찰하였다.15 mg Rg5는 OA rat 모델에서 연골변성을 현저히 방지하고 활액붕괴를 방지할 수 있음을 확인하였다.쥐를 GRg5로 처치한 결과 Col2A1, ACAN 및 type II collagen의 발현량을 증가시키고, MMP-13, IL-1P, TNF-a, NO 및 iNOS의 발현량을 감소시켜 GRg5가 OA 쥐에서 연골분해를 방지하고, 활액염증을 억제하며, 연골세포 사멸을 유도할 수 있음을 증명하였으며, 따라서 골관절염의 치료에 사용될 수 있다.

연구에 따르면ginsenoside Rcp-catenin과 Runx2의 고전적 Wnt 경로를 활성화함으로써 조골세포 분화와 기질화 (matrix mineralization)를 촉진하고, 골표지자의 발현을 상향조절하여 골형성을 증가시킬 수 있다 [43].

다수의 ginsenoside 와의 시너지 처리 3.6

The combined use of various ginsenosides to treat OA is also one of the current research directions. Some scholars have prepared a compound ginsenoside composed of ginsenoside Rd and ginsenoside Re as the active ingredients and used it as a drug for the treatment of OA [46]. Siddiqi et al. [47] isolated the Rg5:Rk1 mixture from fresh ginseng roots by repeated steaming and drying, studied its effect on the growth and differentiation of mouse MC3T3-E1 cells. It was found that Rg5:Rk1 stimulated MC3T3-E1 cell growth in a dose-dependent manner, up-regulated collagen synthesis, and had a proliferative and synthetic effect on the development of bone matrix. It also induced the differentiation and mineralization of MC3T3-E1 cells in vitro. while the effect of Rg5:Rk1 on MC3T3-E1 cell growth and differentiation is closely related to the expression of the BMP-2/Runx2 signaling pathway. Rg5:Rk1 may be useful in stimulating osteoblast differentiation and proper bone formation, and may become a potential drug for the treatment of OA.

In addition, studies have shown that traditional Chinese medicine compounds containing various ginsenosides also have certain prospects for the treatment of OA. Qinqi Rheu-matism Formula (QRF) is a clinical experience formula for the treatment of rheumatoid arthritis. It is composed of Radix Pseudostellariae (Kouziqi), Radix Gentianae Macrophyllae (Qinqiao) and Fructus Corni (Shanzhuyu). Su Jie et al. [48] speculated that it also has a certain curative effect on OA. Using network pharmacology methods and based on a systematic network database, a network of QRF targets for OA intervention was established. The active ingredients and mechanism of action of QRF in OA were predicted and analyzed, and it was concluded that QRF may act on targets such as IL-6, TNF and IL-1β through active ingredients such as G Re, G Rb1, GRg1 and GRd, regulating IL-17 signal pathways, TNF signaling pathway, Th 17 differentiation, Toll-like receptor signaling pathway, and osteoclast differentiation signaling pathway, etc. to achieve intervention in OA, providing a reference for clinical research on QRF intervention in OA. Huoxue Zhuyu Capsule is a traditional Chinese medicine formula composed of Angelica sinensis, Panax notoginseng, Boswellia serrata, borneol, Rhizoma Corydalis and Astragalus membranaceus in a ratio of 20:10:4:4:6:1. The main active ingredients are G Rg1 and G Rb1, etc. [2]. Jua et al. [2] found that Huoxue Zhuyu Capsule can improve the development of OA in a rat OA model induced by MIA.

4 요약 및 전망

인삼은 중국의 전통 약재로서 임상 응용 전망이 넓다.진세노사이드의 약리학적 효과에 대한 연구는 주로 항암, 항산화, 면역자극 활성 등에 초점이 맞춰져 있다.그러나 많은 연구에서 진세노사이드가 항염증 효과를 통해 OA를 비롯한 다양한 염증성 질환을 예방하고 치료할 수 있다는 증거가 제시되고 있다.

OA, as a disease that mostly affects the elderly, has attracted increasing attention from researchers. Current studies have found that ginsenosides can exert therapeutic effects on OA through multiple pathways. Ginsenosides can regulate the expression ratio of the key factors Bax/Bcl-2 in chondrocyte apoptosis, inhibit chondrocyte apoptosis, or promote chondrocyte proliferation to protect chondrocytes. However, the related regulatory signal pathways are not yet clear and require further research. Secondly, ginsenosides can inhibit the expression of inflammatory signal factors in OA cells through signal pathways such as NF-KB, Notch and p38 MAPK, thereby exerting an anti-inflammatory effect. In addition, ginsenosides can inhibit chondrocyte senescence, thereby preventing the progression of OA cartilage damage. In addition to its anti-inflammatory effect, ginsenosides also have a certain degree of antioxidant stress [49]. Antioxidant stress is also a viable method for treating OA [50], but there have been few studies on whether ginsenosides have an effect on OA in terms of antioxidant stress, and its specific mechanism still needs further research.

요약하면, ginsenosides에 대한 연구가 심화됨에 따라, ginsenosides와 대사산물 및 유도체는 OA의 예방 및 치료에 효과적인 약물로 사용될 수 있다.OA 치료 약물 개발과 진세노사이드의 임상적 적용에 도움을 주기 위해 이들의 치료기전에 대한 추가적인 연구가 필요하다.

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