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일본[화학공학] 히알루론산 및 유도체에 관한 연구에 대한 자료입니다
히알루론산 (HA), 라고도 알려져 있습니다유리 산, 인체와 동물체내에 널리 분포된 선형 대분자 산성 점액 당류의 일종이다.1934년 컬럼비아 대학의 마이어 교수는 cow&의 유리체에서 히알루론산을 분리했다#39;s 눈, 그 후 켄델 등은 1937년 발효 국물에서 히알루론산을 추출했다.사람들은 다년간의 연구를 거쳐 히알루론산의 구조, 성질과 기능을 명확히 이해하게 되였고 미용, 건강관리제품, 임상, 의약품 등 여러 분야에 응용되고있다.
히알루론산의 1분포
히알루론산은 자연, 체내에 널리 분포되어 있으며,보다 많습니다히알루론산 50%피부, 폐, 장에 존재한다.이외에도 활액이나 연골, 탯줄, 혈관벽 등의 간질조직에서도 발견된다.초기 연구에서 히알루론산의 주요 공급원은 탯줄이었다.현재 히알루론산은 닭의 옥수수, 눈의 유리유머, 뇌 연골, 관절액 등의 동물 조직에서 추출하거나 연쇄상구균, 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 등과 같은 세균에 의해 발효될 수 있다 [1].히알루론산 생산의 발효법은 비용이 저렴하고 원료가 풍부하며 대규모 생산이 용이하고 얻어진 히알루론산의 분자품질이 우수하여 점차 조직추출법을 대체하고 있다.
최근 몇 년 동안, 가장 최근의[화학공학] 히알루론산에 대한 자료입니다국내외에서 히알루론산의 유도체화 및 분해뿐만 아니라 발효과정의 최적화에 초점을 맞추고 있다.그러나 중국의 발효기술은 성숙되지 않았기에 조직추출은 여전히 대체할수 없는 역할을 하고있다.이와 동시에 사람들은 또 다른 생물체로부터 히알루론산을 찾아내려고 하고있다.China's 해양자원은 수량이 많고 값이 싸며 얻기 쉬우며 물고기눈은 어업발전과정의 페기물로서 폐기하면 자원낭비 뿐만 아니라 수체의 부영양화를 형성하기 쉬워 생태환경을 위험에 빠뜨린다.그러나 물고기 눈에서 히알루론산을 원료로 추출하면 쓰레기 이용 및 종합 개발의 효과를 얻을 수 있을 뿐만 아니라 원가를 절감하고 경제 수요를 충족시킬 수 있다.
히알루론산의 구조 및 특성 2
2.1 히알루론산의 구조
루 론 산이 유일한 non-sulfur mucopolysaccharide 지금까지 알 려 진, 그것은 곧장 선형 체인 다당류 폴리머의 반복 되는 합의에 의해 형성 된 disaccharide 단위, 산과 N-acetylglucosamine D-glucuronic은 β-1로 연결 되어 있고, 3 각 disaccharide 단위에서 glycosidic 본드, 그리고 disaccharide 단위은 β-1로 연결 되어 있, 4 glycosidic 본드.분자는 1:1 몰비 [2]의 2개의 단당류로 이루어져 있다.조직원마다 히알루론산의 구조는 같지만 당사슬의 길이와 분자량이 다르며, 상대 분자량은 일반적으로 105-107, 이당류 단위의 수는 300~1,100 쌍 [3]이다.
히알루론산의 성질 2.2
히알루론산은 일반적으로 백색의 무정형 고체로 무색, 무취이며 흡습성이 강하고 물에 매우 용해되며 유기용매에 용해되지 않는다.히알루론산은 공간에 200nm의 단단한 나선형 컬럼을 형성하고, 컬럼의 내측은 히드록시기 그룹으로 인해 강한 친수성을 갖는다;동시에 히드록시기 그룹의 연속적인 방향 배열로 인해에 매우 소수성 영역을 형성한다히알루론산의 분자 사슬[4].동시에 히드록시기의 연속적인 배향으로 인해 히알루론산의 분자 사슬에 매우 소수성 영역이 형성된다 [4].히알루론산은 물을 흡수하는 능력이 매우 강하고, 수용액에서의 삼투압과 점탄성이 좋으며, 흡착된 물에 대한 친화도가 자체 질량의 약 1,000배에 달하기 때문에 천연 보습인자로 인식되고 있다 [5-6].
히알루론산 3 제조
루 론 산조직 추출 또는 발효에 의해 제조 될 수 있습니다.발효는 히알루론산의 원료에 제한을 받지 않고, 수율이 높고 원가가 저렴하며, 동물 기원의 병원성 바이러스에 의한 오염의 위험 없이 대규모 산업 생산을 형성하기 쉬워 점차 뜨거운 연구 주제가 되고 있다.그러나 발효법은 높은 설비 요구, 초기 단계의 높은 투자, 많은 양의 발효 국물과 많은 양의 세균과 그 대사산물 등으로 한계가 있으며, 히알루론산 분리 처리량과 복잡성이 조직추출법에 비해 높다.
3.1조직 추출
지상원료 3.1.1
조직 추출에 가장 많이 사용되는 원료는 닭관인데, 보통 닭관을 직접 부순 다음 아세톤이나 에탄올로 처리한 후 직접 멸균수로 추출하거나 가열하여 추출한다.동영강 [7]은 냉동 닭관을 잘게 잘라 아세톤 강수를 여러 번 반복한 후 건조 후 80g의 닭관 건조 분말을 얻었고, 500mg의 히알루론산을 추출하여 최종 수율은 0.6%였다.왕지안 등 (8)은 국내산 crude tryps에서효소를 이용하여 갈은 후 닭관을 추출하고, 120 mesh filter cloth와 60 ℃에서 분획토지로 여과하는 한편, 2차 효소 소화가 순도에 미치는 영향과히알루론산의 분자량도 조사하였다, 그리고 닭관으로부터 히알루론산의 최종 수율은 0.4%~0.6%였다.
눈의 유리체는 히알루론산의 또 다른 주요 공급원이며, 초기 단계에서는 소나 양과 같은 육상 생물의 안구가 주로 주요 원료로 사용되었다.구유타오 외 [9]는의 유리체를 사용했다소눈을 원료로 외피를 벗겨내고 수정체를 제거한 후 유리체 체액을 얻었다.일련의 분리 · 정제 과정을 거쳐 최종 히알루론산 회수율 79.5%를 기록했다.
해양생물자원 3.1.2
육상 생물에서 추출한 히알루론산에는 일부 병원성 세균이 포함된 경우가 많아 제품에 안전성에 문제가 생긴다.따라서 현재 연구 열점은 비교적 안전한 수생생물을 원료로 사용하는 것이며, 그 중 가장 널리 사용되고 있는 것은 물고기eye이다.어획물은 수량이 풍부하고 값이 싸며 얻기 쉬워 어업발전과정에 페기물로 되는데 만약 페기하면 자원낭비가 될뿐만아니라 수체의 부영양화를 초래하기 쉬워 생태환경에 해롭다.따라서 히알루론산을 원료로 물고기 눈에서 추출하면 폐기물 이용 및 종합 개발의 효과를 얻을 수 있을 뿐만 아니라 히알루론산 추출 비용을 절감할 수 있다 [10].진나라 Qian' 외 11)는 오징어 눈을 해동하고 유리체를 제거한 후 아세톤 탈지제에 24시간 넣고 건조, 분쇄한 후 0.2mol/L 염화나트륨 용액으로 추출하였다.중성 단백질 분해효소 소화 후, 최종히알루론산 생산량85.7%에 달했고 단백질 제거율은 91.1%에 달했다.
Yao Meiq에서등 12)은 오징어 눈으로부터 히알루론산의 조추출물을 얻은 후 Sevage 법, 등전점 강수 (IEP) 및 trichloroacetic산(TCA)에 의한 단백질 제거 효과를 조사한 결과, IEP 법의 단백질 함량이 가장 적은 양의 단백질을 함유하고 있었으며, 최종 생성물의 단백질 함량은 총 3.06%로 나타났다2.96%의 히알루론산 수율다.아마기 등 (13)은 10% 아세트산칼륨을 함유한 95% 에탄올용액으로 CPC침전-용해와 알콜강수를 반복하여 고순도의 히알루론산을 얻었다.무라도아 등 [14]은 황새치로부터 히알루론산 추출물을 초여과하고 투석하여 분자량 2,000 kDa, 순도 99.4%의 히알루론산을 얻었다.루자팡 [15]은 DEAE-Sephadex A-25 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 오징어 눈으로부터 히알루론산을 정제하고, 증류수와 0.95mol/L NaCl 용액을 단계적으로 용출하여 각각 시료량의 5.22%와 82.37%를 차지하는 2개의 히알루론산 분획을 얻었다.
물고기 눈 외에 다른 수생 생물들도 히알루론산이 풍부하다.손지화 등 16명은 미아지의 점액에서 히알루론산을 추출하는 연구를 하였고, 그 결과 추출물에는 hexanedioic acid와 aminocaproic 산가 함유되어 있었으며, 적외선 분광기 분석 결과이 추출물은 히알루론산 표준의 주사패턴과 완전히 일치하였다.니콜라 등 [17]은 연체동물 바이밸브 보라색 홍합에서 처음으로 히알루론산을 얻었고, 탈지, 효소 소화, 음이온 교환수지 등을 거쳐 히알루론산의 순도는 97%에 달했다.지지 [18]는 가오리의 간에서 분자 질량 1,365 kDa의 히알루론산을 추출했고, 분석 결과 순도가 높고 항산화 활성이 좋은 것으로 나타났다.최근 히알루론산에 대한 시장수요가 늘어남에 따라 수산생물로부터 히알루론산의 생산이 점차 해양자원의 합리적인 개발에 있어서 중요한 문제로 대두되고 있다.
꼬막, 생선눈, 미꾸라지 외에도,히알루론산은 또한 돼지 가죽에서 추출되었다, 숲 개구리 피부와 알 껍질 막 [19-20].
변형 히알루론산의 제조 3.2
조직 추출과 미생물 발효를 통해 얻은 히알루론산은 안정성이 떨어지고, 히알루로니다제와 활성산소에 민감하며, 분해가 쉽고, 체내 유지 시간이 짧으며, 수용액계의 기계적 강도가 부족하여 응용에 큰 제한을 받는 단점이 있으므로 [21] 기계적 강도와 분해 방지특성을 향상시키기 위해 수정해야 한다.
3.2.1 히알루론산을 교반
이히알루론산의 교차 연결히알루론산과 관련 기능성 그룹을 가진 교차 연결제 사이의 분자 간 교차 연결 반응 또는 교차 연결제를 촉매로 하는 분자 내 교차 연결 반응을 말하며, 교차 연결도가 다른 분자 그물망 구조를 얻는데, 이는 히알루론산의 분자 사슬의 성장, 평균 분자 질량의 증가, 점탄성의 향상, 수용성의 상대적 약화,그리고 기계적 강도의 향상 [22-23].일반적으로 사용되는 교차 연결 방법에는 히드라지드 교차 연결, 이황화 교차 연결, 폴리에틸렌 글리콜 교차 연결, 알데히드 교차 연결 및 카보디이미드 교차 연결 등이 있다.
(1) 히드라지드 교차 연결:히드라지드 화합물은 유동성 젤을 깨지기 쉽고 기계적으로 단단한 젤로 변형시키기 위한 교차 연결제로 사용될 수 있으며, 가장 일반적으로 사용되는 교차 연결제는 아디pic dihydrazide (ADH)로, 다량의 아디루론산 존재하에서 히알루론산의 안정적인 HA-ADH유도체를 생성하는데 사용된다.수 등 [24]은 화학적으로 HA-ADH 겔 필름을 제조하였다히알루론산 수정하기ADH를 교차 연결 물질로 사용하는 분자.가교 필름은 분명히 완충기에 용해되었고, 용해도는 가교 전에 비해 낮아졌으며, 안정성이 향상되었다.
(2) Carbodiimide cross-linking:Carbodiimide (EDC)는 다음과 반응할 수 있습니다히알루론산의 카르복실기산성 용액에서 n-아실우레아 화합물을 형성한 다음, 다른 carbodiimides와 첨가하여 안정성이 좋고, 고강성, 높은 바이오밀도, 높은 히알루론산 효소 분해 저항성 [25]을 갖는 교반 유도체를 형성한다.Lai 등 [26]은 생쥐 눈의 전방에서 EDC-crosslinked 루 론산gel의 생체 적합성을 조사하였으며, 그 결과 glutaraldehyde-crosslinked membranes와 비교하여 이들 겔 막은 눈과 더 생체 적합성이 높고 인장 저항성이 높은 것으로 나타났다.
(3) 설폰 교반:디비닐 설폰 (DVS)과 히알루론산의 히드록시기를 상온에서 신속하게 교반시킨 결과 성질이 다른 젤이 생성되었다.를 조절하여 겔의 교반 정도를 변경할 수 있다히알루론산의 농도, 분자 질량, HA/DVS 값과 반응 매질의 pH.왕연고 등 [27]은 상온에서 DVS를 교반하여 DVS-HA 겔을 얻었고, 에탄올 강수를 이용하여 잔여 DVS를 제거하여 최종적으로 교반된 히알루론산 건조 분말을 만들었다.
(4) 광가교:광가교제는 히알루론산 하이드로겔의 제조에 매우 적합한 반응이 빠르고 재현성이 우수하며 독성이 없는 용매의 장점이 있다.루오춘홍 등 [28]은 글리시딜메타크릴레이트 (GMA)를 이용하여 히알루론산을 화학적으로 개질한 후, 이를 교반시켜 방사선 하에서 하이드로겔을 형성하였다.그 결과 히알루론산의 GMA 치환도를 증가시킴으로써 하이드로겔의 교반밀도를 증가시킬 수 있었으며, 이를 통해 세공 크기가 작아지고, 기계적 물성이 향상되며, 겔의 분해 속도가 느려짐을 알 수 있었다.추가 연구에서 Luo Chunhong은 자체 강화 이중 교차 연결 히알루론산 하이드로 겔을 제작했습니다.우선, 교반밀도가 다른 히알루론산 마이크로스피어를 역상 마이크로에멀전 중합 (1차 교반)으로 제조한 후 글리시딜메타크릴레이트 (GMA)로 변형시켜 반응성 이중결합을 도입한 다음, GMA로 변형된 히알루론산 분자사슬을 염기상으로, 교반된 마이크로스피어를 보강상으로 사용한 후 자외선하에서 2회 교반하여 자가보강을 하였다히알루론산을 이중 교차이중 교차 연결 구조를 가진 하이드로겔.이런 하이드로겔은 히알루론산의 기계적 강도를 향상시키고 단백질의 지속적인 방출시간을 연장시킨다 [29].
비가교성 히알루론산 2.2.2
(1) 에스테르화:히알루론산의 에스테르화는 히드록시기를 포함한다그리고 카르복실기 변형은, 예를 들어, 히알루론산 구조의 히드록실기가 산 또는 무수물과 에스테르화를 거친거나, 카르복실기가 알코올, 페놀, 에폭사이드 또는 할로겐화 탄화수소와 반응하여 에스테르화 유도체를 형성한다.바스케스 등 30)은 첨가 교환수지에서 히알루론산나트륨을 산에 침투시키고, 수산화 테트라부틸라미늄을 중성에 첨가하고, 히알루론산을 동결 건조하여 무수 디메틸술폭사이드 (DMSO)에 용해시키고, p-클로로메틸스티렌을 첨가하여 에스테르 화합물 HA-VB를 수득하였다.이 화합물은 자외선의 작용으로 더 교반될 수 있다.
(2) 이식 개조:The루 론acid의 접목 반응작은 분자나 중합체를 히알루론산의 주사슬에 접목시키는 것을 포함한다.Oldinski 등 (31~32)은 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE)으로 히알루론산을 이식 축합하여 골조직 복구를 위한 생체재료를 제조하였다.Palumbo 등 (33)은 히알루론산 (루 론acid, HA-TBA)의 저분자 질량의 tetrabutylammonium salt를 제조한 후, 이를 dimethylsulfoxide에서 NHS-activated polylactic 산(PLA-NHS)와 반응시켜 graft copolymerHA-PLA를 얻었다.
(3) 소수성 변형:히알루론산은 친수성이 강하다, 종종 나트륨 소금의 형태로 존재하며, 대부분의 유기 용매에 용해되지 않으므로 많은 소수성 물질과 수정하거나 결합하는 것이 어렵습니다.Pravat한등 [34]은 히알루론산 나트륨을 cetylammonium bromide (CTA-Br)로 변형시켜 소수성 CTA-HA를 얻은 다음, 염화를 종결시킨 poly(lactic acid) (COL-OLA)를 dimethylsulfoxide에 NHS로 활성화시킨 polylactic 산(PLA-NHS)를 얻었다.(그리고 COL-OLA를 dimethylsulfoxide의 CTA-HA에 그라프팅하여 분해성 유도체 CTA-HAOLA를 얻었으며, 수용액에서 추가로 자기조합하여 하이드로겔을 형성할 수 있다.
히알루론산 적용 4
히알루론산이 널리 사용되어 온 것은 잘 알려져 있다화장품에서, 독특한 물리 화학적 특성으로 인해 안과 및 관절 수술.히알루론산의 효과는 사용 목적에 따라 달라지는 분자량과 밀접한 관련이 있다는 점에 주목할 필요가 있다.고 분자 질량 히알루론산은 보습과 윤활 효과가 좋고 대부분 안과 또는 관절 수술에 사용됩니다;중분자 질량 히알루론산은 좋은 슬로 릴리스 효과가 있으며 화장품과 수술 후 안티 유착에 자주 사용됩니다;그리고 분자량이 작은 히알루론산은 항종양, 면역조절, 혈관형성 촉진 효과 [35] 가 있다.
4.1 고분자량 히알루론산 (HMWHA) 활용
관절질환의 치료 4.1.1
히알루론산은 관절 연골과 활액의 주성분이다.골관절염, 류마티스 관절염, 기타 감염성 및 비감염성 관절염에서는 활액내 히알루론산의 농도와 분자량이 감소되고, 연골이 분해되어 파괴되어 [36] 관절의 생리적 기능장애를 초래한다.따라서 관절 질환 치료에서 히알루론산을 보충하여 활액의 윤활 기능을 회복하고 관절 회복을 촉진하며,의 효과를 얻을 수 있습니다고 분자량 히알루론산저분자 질량 히알루론산의 그것보다 낫다.
지 [37]에 따르면 1% 외인성의 정기적인 관절내 주사고 분자량 히알루론산관절강내 히알루론산의 함량을 증가시킬 뿐만 아니라 관절연골을 마모로부터 보호하고 관절연골의 변성을 늦추는 활액역할을 할 수 있다.푸 Lifeng [38]에 비해 Synvisc의 효능 (欣 维 可)과 Hyalgan (海 尔 根)의 상대적으로 분자량 6 × 106-7 × 106 토끼 무릎을 꿇 골관절 염, 피해의 정도와 그 결과 무릎 연골에 Synvisc 그룹은 Hyalgan 그룹에 있는 것보다 낮었다.그 결과 신비체 투여군의 무릎 관절 연골 손상 정도가 하이알간 투여군보다 낮았으며, 신비체의 보호 효과가 더 강하고 치료 효과도 더 좋은 것으로 나타났다.
안과 응용 4.1.2
이히알루론산의 망상구조그것의 분자 질량에 따라 다양합니다.저분자량의 히알루론산에 비해 고분자량의 히알루론산은 더욱 완벽한 망상구조를 형성하므로 점탄성이 더 높고 친수성과 윤활성이 더 좋으며 눈물막을 안정시켜 각막이 마르는 것을 막고 안구 조직의 마찰을 감소시키며 안구건조증을 완화시킬 수 있다.눈물막을 안정시키고 각막건조를 방지하며 안구조직의 마찰을 감소시키고 안구건조증을 완화시킬수 있다.파이브로넥틴과 결합되면 각막 상피세포의 연결과 연장을 촉진하고 각막 상처의 치유를 가속화할 수 있다 [39].
또한 분자량이 높은 히알루론산은 수술 후 유착을 방지할 수 있으며 [40~41], 약물을 천천히 풀어주는 효과가 있다 [42].
4.2 저분자량 히알루론산 (LMWHA) 적용
현재,히알루론산 및 그 유도체약물전달시스템으로서 히알루론산이 세포표면의 일부 특정 수용체와 결합할 수 있기 때문에 약물전달체로서의 사용은 약물의 표적화를 향상시킬 수 있고, 동시에 약물의 생체내 작용기간을 연장시키고 생체이용성을 향상시키며 치료효능을 높일 수 있다는 사실에 근거하고 있는 뜨거운 연구주제이다.고분자량 히알루론산과 비교하여 저분자량 히알루론산은 저점도, 항종양, 면역세포의 활성화 등의 특성을 가지고 있어 약물 전달체로 많이 사용된다.
4.2.1 히알루론산 나노입자
최 외 [43]히알루론산을 사용했습니다나노입자를 만들기 위해서죠.종양을 운반하는 생쥐에게 전신투여한 후 히알루론산 나노입자는 혈액 내에서 2일 동안 순환할 수 있었고 선택적으로 종양 부위에 축적될 수 있었다.또한, 히알루론산 나노입자를 소수성으로 변형시키거나, 새로운 가교제로 만들어 이식유도체로 만들어 입자 크기 및 약물 적재 능력을 변화시키고 표적 지정 능력을 향상시킬 수 있다.[44]에서 히알루론산 나노입자를 전신 투여한 후, 보통 먼저 간에 축적되지만, 폴리에틸렌글리콜화 히알루론산 나노입자는 이러한 현상을 효과적으로 줄일 수 있고, 동시에 혈액 내 순환 시간이 현저히 증가되었으며, 종양 부위에서의 축적 효과는 변형되지 않은 히알루론산 나노입자에 비해 1.6배 더 많은 것으로 나타났다.
히알루론산 변형 지질 운반체 4.2.2
리포좀은 약물 전달 시스템에서 널리 사용되는 매개체로, 느린 출시, 표적 및 생체 적합성을 가지고 있습니다.히알루론산과 같은 글리코 공중합체와 부착할 경우,보다 효과적으로 목표에 도달할 수 있지만, 부착된 히알루론산은 저분자량의 히알루론산 및 그 히알루론산이어야 한다oligosaccharides, 분자량이 높은 히알루론산은 점도가 높아 약의 레토릭 특성에 영향을 미치기 때문 [45].
Yang Xiaoyan [46]은 paclitaxel nanolipid carrier (PTX-NLC)를 제조한 다음, PTX-NLC 표면에 상대 분자량이 300,000과 1,000,000,000인 히알루론산을 전하 흡착법으로 흡착하여 활성 표적 히알루론산-변형된 paclitaxel nanolipid carrier (HA-NLC)를 각각 얻었다.그 결과 비교적 많이 사용하는 것으로 나타났다저분자 질량 히알루론산더 안정적인 캐리어를 생산할 수 있습니다.에서vivo 약동학 및 약리학적 연구 결과 HA-NLC는 paclitaxel 주사제인 Taisu ®보다 생체 내 종양 억제 효과가 우수했으며, 생체 내 약물의 유통 시간을 연장시키고 심장 및 신장 독성을 감소시켰다.이와 동시에 종양내 HA-NLC의 총 타겟팅 효율은 약 1.4배 증가하였으며, 종양의 활성 타겟팅이 뚜렷하였다.장원경 [47]은 우선 거대분자 히알루론산을 분해하여 상대분자량이 150,000~200,000인 히알루론산을 얻은 후, 역상증발법으로 히알루론산 리포좀을 제조하고 투과성을 조사하여 리포좀을 매개체로 하는 화장품에 히알루론산이 사용될 수 있는 이론적 근거를 마련하였다.
히알루론산과 약물의 결합 4.2.3
carboxyl 그룹, 암모니아 그룹 및 환원히알루론산 끝아미드 및 에스테르화 될 수 있고 항암제와 결합하여 약물 결합체를 형성하여 전 약물의 체내 유지 시간을 연장하고 약물의 수용성과 종양의 표적성을 높일 수 있다.신딩투이 [48]는 저분자량의 히알루론산을 운반체로 사용하는 새로운 형태의 항암제 파클리탁셀 전구체 시스템을 설계했다.류신, 페닐알라닌, 발린을 링커암으로 하여 약물분자와 결합시킨 후 히알루론산과 연결시켜 9,800 Da의 분자량을 나타내어 원래 약물의 분자량이 크게 증가하였고 이에 따라 수용성이 영향을 받아 파클리탁셀 's 용해도가 증가하였으며, 세포 살균 효과가 우수하고 IC50 값이 원래 약제보다 낮게 나타났다.Galer 등 [49]은 목의 편평세포암 (SCCHN)에 대한 생쥐 종양 모델에서 히알루론산-파클리탁셀 결합법을 사용하였으며, 순수 파클리탁셀 주사에 비해 효과적으로 종양 성장을 억제하고 생쥐의 생존율을 증가시켰다.Ding Baoyue 등 (50)은 히알루론산 (MW = 150 000)을 이용하여 독소루비신 (DOX)과 폴리아미드-아민 결합 화합물을 개질하여 약물 운반 수상의 고분자 나노입자 약물 전달 시스템을 형성하였으며, 독소루비신 용액에 비해 약물의 세포 내 흡수를 크게 증가시킬 수 있고, 동시에 독소루비신의 표적 세포 핵 내 진입도 촉진시켜 치료 효능을 더욱 향상시킬 수 있었다.
히알루론산 나노겔 4.2.4
나노겔은 보통 화학적 또는 물리적으로 가교된 고분자 네트워크로 구성된 하이드로겔 입자로, 높은 적재능력과 안정성으로 인해 새로운 형태의 약물 전달체로 사용될 수 있다.지잉딩 (51)은 설화 히알루론산-폴리 (비닐 알코올) 다층 하이드로겔 필름 운반체 제조에서 히알루론산의 분자량이 설화 히알루론산에 미치는 영향을 조사하였다.그 결과, 히알루론산 사슬에 부착된 총 설프히드릴기와 이황화결합은 분자량이 증가함에 따라 감소하였으며, 이는 히알루론산의 분자량이 높고 분자 사슬이 길수록 자유 설프히드릴기가 이황화결합을 형성하기가 더 어려워진 것에 기인한다고 볼 수 있다.두세페 등 [52]은 초저분자 질량의 키토산을 이용하여 히알루론산으로 새로운 형태의 나노겔을 만들었다.두세페 등 [52]은 초저분자질량의 키토산과 히알루론산을 이용하여 새로운 형태의 나노겔을 만들었다.키토산과 히알루론산을 각각 분자량이 5 kDa와 64 kDa인 4:1 비율로 혼합하였을 때, 평균 146 nm 크기의 겔을 얻었다.이상의 연구를 통해 DNA-encapsulated의 transfecti에rate를 알 수 있었다치토산-히알루론산 젤같은 조건에서 0.7%에서 25%로 높일 수 있다.
히알루론산 마이크로스피어 4.2.5
리단 등 [53]이 준비하였다나트륨 hyaluronate유화 교차연결법에 의한 마이크로스피어는 약제방출속도를 감소시키고, 약제방출시간을 연장시켰으며, 마이크로스피어의 불용성 골격을 통해 생체가용성을 향상시켰다.Liang Henglun 등 [54]은 단일 약물 전달체로서의 히알루론산은 다음과 같은 단점이 있다고 결론 내렸다:저분자 질량의 히알루론산은 간에서 쉽게 유지 및 대사되며, 목표 조직에 도달하기 어렵다;고분자량의 히알루론산은 수용체 매개 세포독성의 소실 때문에 활성 표적이 없습니다.따라서 량흥운 등 (54)은 키토산과 결합한 저분자량의 히알루론산 나트륨을 이용하여 평균 228 nm의 입자 크기를 갖는 일종의 히알루론산-키토산 결합 미세구 (DTX-HACTNPs)를 준비하여 약물 히알루론산의 활성 표적 특성을 그대로 유지하면서도 다른 단점을 극복하고자 하였다,그리고 MTTassay를 통해 히알루론산과 결합된 미세구가 비선택성 세포독성을 감소시키고 활성 표적 특성을 통해 약물의 활성 표적 특성을 유지할 수 있음을 입증하였다.
MTT assay 결과 다음과 같았다히알루론산 결합 약물 microspheres비선택적 세포독성을 줄이고 적극적인 표적을 통해 약물의 항종양 활성을 유지할 수 있을 것이다.이와 유사하게 저팽구 등 [55]은 히알루론산-키토산 미립구가 체외에서 골관절염 연골세포에서 induciblenitric 산화synthase의 활성을 현저히 억제하여 과도한 NO의 생성을 피하여 관절연골의 파괴를 억제하고 연골세포를 보호할 수 있음을 보였다.
히알루론산 나노에멀젼 4.2.6
나노 에멀젼은 작은 입자 크기, 높은 경피 투과성 및 높은 약물 운반 용량 때문에 경피 약물 전달에 좋은 전달체이다.Gao Yuanyuan 등 56은 분자량이 10-110 K인 히알루론산을 운반체로 사용하고, 마이크로에멀젼법에 의해 10,11-methylenedioxycamptothec에서(MD-CPT) encapsulated 루 론산nanocarrier (HA-GMS)를 제조하였는데, MD-CPT 에탄올 용액과 비교하여 경피효율이 현저히 높고 약효도 향상되었다.공 등 (57)은 히알루론산을 개조하여 O/W/S 나노 에멀전을 제조하였으며,이 때 디클로로메탄은 오일상으로, HA-GMA는 수용상으로, 계면활성제로 Tween-80과 Spectra-20을 사용하였다.나노 에뮬레이션은 낮았습니다단백질분산성, 균일한 분포, 가장 작은 입자 크기는 39.7 nm로 지방성 약제에 좋은 매개체였다.
4.2.7기타 신청
장진향 등 [58]이 발견하였다작은 분자 히알루론산HMW에 의해 분해된 HA는 간의 주요 면역세포인 병충해 세포를 활성화하고 염증 반응을 유발하는 친염증인자의 분비를 촉진시킬 수 있는 반면, 고분자량의 히알루론산은 이러한 기능이 없었다.또한 저분자 질량의 히알루론산은 불활성화된 HAV 항원에 대한 체액성 면역 반응을 강화하기 위한 내인성 위험 신호 분자로 작용할 수 있으며, 따라서 면역 보조제로도 사용될 수 있다 [59].
히알루론산 시장 5
의약품용 히알루론산은 무릎 골관절염 등 질환을 앓고 있는 사람이 2000년부터 2010년까지 400만 명 증가해 수요가 급성장하고 있다점탄성 보충제로서의 히알루론산다.캐나다에서는 정형외과 시장이 소비했다$2012년에만 1300만명.일본에서는 무릎 치료용 히알루론산 시장이 그 이상으로 평가받고 있다$500만, 그리고 새로운 치료 옵션에 대한 수요가 증가하고 있습니다.전 세계 인구의 노령화가 가속화되고 의약에서 히알루론산에 대한 연구가 증가하고 있기 때문에, 히알루론산을 비스테로이드성 항염증제 등으로 사용한다면 [60] 의약에서의 히알루론산 시장 확대에도 도움이 될 것이다.
6 결론
생활수준이 향상됨에 따라,건강사람들에게 점점 더 중요해지고 있으며, 중국 히알루론산 시장의 발전 잠재력이 증가하고 있다.중국은 해안선이 길고 해양자원이 풍부하지만 매년 생산 · 가공 과정에서 대량의 쓰레기가 발생해 자원 낭비 뿐 아니라 환경에도 큰 압력으로 작용하고 있다.값싸고 쉽게 구할 수 있는 해양자원을 이용해 히알루론산을 추출하면 생산비용을 줄일 수 있을 뿐만 아니라 폐기물을 처리하는 것이 환경에 미치는 영향을 줄일 수 있고, 고부가가치 제품 개발의 길이 열린다.
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