히알루론산이 멜라닌 대사를 조절한다는 연구

비정상적인 멜라닌 합성과 대사는 멜라스마와 다른 색소 질환 발생의 주요 기전이며, 광노화 피부의 중요한 특징 중 하나이기도 합니다 [1-2]다.경제발전과 피플&의 향상으로#39;s 생활 수준, 건강하고 젊은 피부에 대한 수요가 증가하고 있으며 멜라닌 대사를 더 잘 조절하는 방법은 임상적으로 매우 중요합니다.히알루론산은 내성이 좋고 면역원성이 없어 다양한 생의학적 응용이 가능하다.최근에는 미용의학에서 필러로 사용되어 안면 회춘 및 피부 결점 개선에 중요한 역할을하고 있다 [3].현재 히알루론산과 멜라닌 대사의 관계에 대한 연구는 거의 보고되지 않았다.여부히알루론산은 멜라닌 대사를 조절할 수 있다깊이 연구할 가치가 있습니다.본 논문에서는 최근 히알루론산과 멜라닌 생표증에 관여하는 세포의 역할을 검토하여 히알루론산과 멜라닌 생표증의 상관관계를 명확히하고, 추후 연구를 위한 정보를 제공하고자 한다.

히알루론산의 생물학적 특성 1

히알루론산은 비황산글리코사미노글리칸이다d-글루쿠론산과 n-아세틸글루코사민의 반복되는 이당류 단위로 구성되어 있습니다.분자량의 범위가 넓고, 조직 종류, 나이, 질병 상태 [4]에 따라 인체 내 농도와 분포가 다양하다.히알루론산은 점도, 탄력, 기타 레올로지 특성 때문에 피부와 관절에서 윤활유 및 충격 흡수제 역할을 한다 [5];또한 세포 표면의 히알루론산 수용체 (예:CD44) 와의 결합을 통해 세포 내 신호전달 경로를 활성화시켜 세포 기능 조절에도 참여한다.히알루론산 분자의 크기는 수용체 매개 신호전달 경로의 활성화를 결정짓는 주요 인자이며, 특정 질량 범위의 히알루론산 사슬만이 해당 수용체 매개 세포 신호전달을 활성화시킬 수 있으며, 이는 히알루론산 생합성과 분해 사이의 균형에 의해 조절된다 [4,6].

2 멜라닌 생체표층증은 다양한 요인에 의해 조절된다.

멜라닌은 멜라닌 세포에서 합성되어 각질세포로 운반되며, 다양한 세포내 및 세포외 인자들이 멜라닌 세포의 증식 및 생존 능력, 수상돌기 형성, 멜라닌 합성, 멜라닌소체의 수송 등에 영향을 미침으로써 긍정적 또는 부정적으로 멜라닌 생체 표상 조절에 관여한다 [7-8].

염증과 산화 스트레스는 멜라닌 합성에 영향을 미친다:염증 후 과색소침착에서 멜라닌 세포는 세포 증식과 활성을 증가시켜 염증에 반응하고, 멜라닌 생성이 증가하여 수상돌기를 통해 이웃한 각질형성세포로 옮겨져 과색소침착을 일으킨다 [9].;자외선은 세포막의 지질 과산화를 유발하며, 이는 멜라노사이트의 활성산소종 (reactive oxygen species, ROS)의 수준을 증가시켜 [10] 멜라노사이트의 과색소 형성을 자극할 수 있다.이는 멜라닌 세포를 자극하여 과도한 양의 멜라닌을 생성하게 할 수 있다 [10];백반증의 발병 원인에서, ROS는 분자 및 세포 기관 기능 장애를 유발하여 더 많은 면역 반응을 유발하고 궁극적으로 멜라노사이트 사멸 [11]을 초래한다는 것이 널리 받아들여지고 있다.

각질세포, 섬유모세포, 면역세포와 같은 멜라닌 세포에 인접한 세포들은 파라크린 인자의 분비를 통해 멜라닌의 대사 조절에 관여한다 [8,12-13].색소성 피부질환은 여러 멜라닌세포인접세포로부터 유래된 사이토카인의 비정상적인 발현을 동반하는 경우가 많다:흑점의 과색소 부위의 표피에서는 stem cell factor (SCF)와 각질형성세포로부터 유래된 endothelin-1의 발현이 up-regulated 된다 [14];멜라스마의 과색소 피부병변에서는 섬유모세포에서 추출한 분비성 프리즐드 연관 단백질 2 (sFRP2)의 발현 수준이 상당히 상향 조절된다 [15].(sFRP2)는 섬유모유 유래 분비물 프리즐드 관련 단백질로 상당히 상향조절된다 [15].전통적인 paracrine 요인 포함 keratinocyte-derivedα-MSH, 기본 섬유 아세 포 성장 인자 (FGF-2), fibroblast-derivedkeratinocyte성장 인자 (KGF), 분비 되는과 단백질 Dickkopf-1 (DKK1), 다른 것들을다 [13, 16-다]히스타민, 프로스타글란딘 E2, IL-6, IL-17 그리고 종양괴사인자 (tumour necrosis factor, TNF)와 같은 다양한 염증 매개체들도 멜라노 발생의 조절에 관여한다 [19-20].최근 멜라노사이트 이웃 세포의 파라크린 기능에 관여하는 인자들이 점점 더 많은 것으로 밝혀지고 있다 [21-23].

멜라닌 생균증의 히알루로난 조절 가능 기전 3

Lim 등 [24]은 자기 통제 연구를 고안했다히알루론산을 사용하여 눈물수조를 채운다다.히알루론산의 국소 주입 4주 후, 대조구에 비해 피부 흑색계로 측정한 국소 멜라닌 함량의 감소가 관찰되어 히알루론산이 멜라닌 생균증에 영향을 미칠 수 있는 가능성을 제시하였다.

3.1 히알루론산이 멜라노세포에 미치는 직접적인 효과

그것은 밝혀졌다히알루론산 0.2-5 g/L멜라노 세포의 증식을 촉진하고 멜라노 세포의 티로시나아제 활성을 증가시켜 멜라닌의 합성을 촉진 할 수 있습니다;10 g/L 히알루론산은 멜라닌 세포의 증식을 억제하고, 티로시나제 활성을 감소시키며, 멜라닌 합성을 억제할 수 있다 [25].

히알루론산은 중요한 항염증 작용을 한다및 항산화 효과 (26~27):일부 연구에 따르면 저분자량 히알루론산은 염증을 유도하고, 고분자량 히알루론산은 항염증 효과가 있다고 한다.26Takabe 등 28)은 멜라닌 세포의 자외선 처리를 통해 히알루론산 합성이 억제되고 수용체 CD44의 발현을 억제하였으며, 멜라닌 세포의 IL6, IL8, CXCL1, CXL1, CXL1 수용체, IL6, IL8, CXCL1, CXCL10의 분비를 억제하였다;자외선과 멜라노세포의 히알루로난가수분해효소 공동처리는 상기 염증인자의 방출을 증가시켰으며;히알루론산 정제의 외인성 첨가는 염증인자의 생성을 크게 변화시키지 않았다;이상의 결과로 멜라노사이트 주변부에 존재하던 가수분해되지 않은 히알루론산이 멜라노사이트의 염증 반응에 보호 역할을 할 수 있음을 알 수 있었으나 본 연구에서는 멜라노사이트 염증에서이 과정에서 가수분해되는 히알루론산의 역할에 초점을 맞추지 않았다.이 결과는 멜라닌 세포 주변에 존재하며 가수분해되지 않는 히알루론산이 멜라닌 세포의 염증 반응에 보호 역할을 할 수 있음을 시사하지만, 본 연구에서는이 과정에서 멜라닌 합성에 영향을 미치는지에 대해서는 초점을 맞추지 않았다.피부에서 히알루론산은 항산화 및 활성산소 억제제 [29].로 작용한다.

우리의 이전 연구에서, 우리는 히알루론산 중재로 정상 및 노화된 섬유아 세포에서 ROS 수준을 하향 조절한다는 것을 관찰했고, Campo et al.[30]는의 추가를 발견했다루 론 산섬유아세포의 Fe2+와 ascorbate에 의해 유도된 산화계에 킬레이트를 통해 지질과산화를 억제하고, ROS 생성을 억제하였으며, DNA 단편화 및 단백질 산화를 감소시키고, 히알루론산의 첨가를 통해 세포성장을 제한하였다.아스코르바트로 유도된 ROS 생성 산화계에 히알루론산을 첨가하면 킬레이션을 통해 지질과산화를 억제하고, ROS 생성을 억제하며, DNA 단편화 및 단백질 산화를 줄이고, 세포사멸을 제한하여 항산화 효과를 발휘할 수 있다.히알루론산이 멜라닌 세포에 직접적으로 항산화 효과를 발휘할 수 있는지는 현재 연구에서 알 수 없으며, 추가적인 조사가 필요하다.

멜라노사이트 이웃세포의 파라크린 기능 조절에 히알루론산 관여 3.2

이전 연구들에서는,히알루론산은 많은 관심을 끌었다염증과 상처를 치유하는 역할 [26,32] 때문이다.최근 히알루론산이 피부의 각질세포와 섬유아세포, 면역세포에 작용함으로써 성장인자와 인터루킨의 발현과 분비를 조절할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.

3.2.1 히알루론산이 각질형성세포의 파라크린 작용에 미치는 효과

노화 생쥐의 각질세포에서,의 결합히알루론산 조각수용체에 (27 kDa)보다 더 이상을 CD44RhoA-ROK 신호 촉진, 높은 분자 간의 상호작용하는 동안 루 론 산성 (700~1 천 kDa)과 CD44 Rac-PKN의 활성화을 자극하는 γ,의 합성과 분비에 영향을 끼치는 keratinocytes [33].UVB 조사는 히알루론산의 분해를 더 작은 조각으로 유도하고 [34] 각질형성세포에서 CD44에 의해 매개되는 다른 세포 신호전달을 선택적으로 활성화시킨다.

시험관 (In vitro) 연구에 따르면 다음과 같다고분자 히알루론산 1%(700-1,700 kDa)의 분비를 증가시 킬 수 있는 α-MSH keratinocytes에서 supernatant으로 [35].루 론 산 oligosaccharides IL-8의 석방을 억제하고 LL-37-treated에서 TNF-α keratinocytes [36].후 et al다. [37] 매우 낮 다는 것을 발견 분자 루 론 산성 (0. 8 kDa)과 높은 분자 루 론 산 (1, 200 kDa)의 분비 억제 IL-6, IL-8, 그리고 IL-1 이후 인간 상피 keratinocytes에 의해 β UVB 방사선 조사,을 수반하는 과정과 루 론 산의 TLRS의 분비에 미치는 영향과 IL-1 β 인간의 표피에 keratinocytes [38].이 과정은 히알루론산에 의한 TLR4 활성화의 차단을 포함한다.

히알루론산이 섬유아세포 파라크린 작용에 미치는 효과 3.2.2

David-Raoudi 등 [38]이의 효과를 조사했다천연 히알루론산,인체 섬유모세포의 증식과 매트릭스 관련 유전자의 발현에 대한 12-및 880-saccharide 루 론acid 단편을 분석한 결과, 세 종류의 히알루론산 모두 세포의 유착과 증식을 촉진하고, 행렬metalloproteinase-1과 matrix metalloproteinase-3의 발현을 증가시킬 수 있으며, 그 중 12-saccharide hyaluronic acid는 섬유모세포에서 type I collagen과 TGFF-3의 발현을 증진시킬 수 있음을 확인하였다.특히, 12-saccharide 루 론 산의 표현을 향상시 킵 섬유 아세 포나는 콜라 겐과 TGF-β 1 입력 합니다.

Ciccone 등 39은 섬유아세포가 수용성 히알루론산 1 mg/mL에 노출되었을 때 섬유아세포에 의한 FGF-2발현 (FGF-2)이 상향 조절된 것으로 보고한 반면, 그물형 히알루론산과 자유 저분자 히알루론산의 혼합물의 동일한 농도에서는 이러한 변화가 일어나지 않았다.Asparuhova 등 [40]은 2,500 kDa (4 mg/mL)의 히알루론산이 인간 구강 섬유아세포의 발현을 유의하게 증가시킨다는 것을 발견하였다.Asparuhova et al. [40]이 있 다는 것을 발견 2, 500 kDa 루 론 산의 (4 mg/mL)의 표현이 상당히 증가 FGF-2, EGF2, IL-1 α, IL-1 β,하고 오리 진 TNF 인간의 fibroblasts에서 구강, 그리고 취 안 et al. [41]의 수가 증가를 보였 fibroblasts에 진 피, 그들의 형태학의 신장 부, 그리고 진 피에서 CCN2 증가에 의해히알루론산 피하 주사.

Radrezza등 [42]은 정량적 단백체학을 적용하여 정상 인간 진피 섬모세포의 단백질 프로파일에 따른 변화를 연구하였다저분자량 히알루론산의 농도20-50 kDa 범위 (0.125%, 0.25%, 0.50%)에서 그리고 저분자량 히알루론산 처리는 세포의 성장과 증식을 촉진시키고, proteoglycans의 생합성을 증가시켰으며, 저분자량 히알루론산 처리는 세포의 성장과 증식을 촉진시키고, 가장 높은 농도 (0.50%)에서 prote에서glycan 생합성을 증가시켰다.가장 높은 농도 (0.50%)에서, 염증 성 그리고 면역 반응이 분비를 활성화 되고었interleukins (IL-12, IL-1 IL-2, IL-4, 등) 그리고 TNF-α 증가 했었다.

Loren 등 [43]은 a4.3-kDa 히알루론산조각의 석방을 승진에서 IL-6 및 IL-8 피부를 통해 fibroblasts CD44 수용체, 하지만 Olss에et al. [44]의 석방에 증가 가 없 다는 것을 발견 IL-1 β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, 또는 TNF-α 가 탐지 되었습니다에서 루 론 산은 fibroblasts의 자극 후 관절 막다.IL-1 β, IL-6 IL-8, IL-10 IL-12 또는 TNF-α은 루 론 산 후 자극 감지 되지 않습니다.

3. 2. 히알루론산이 면역세포의 파라크린 효과에 미치는 영향 3

면역세포에서 분비되는 염증인자도 멜라닌 합성 조절에 중요한 역할을 한다.그것은 스 루 론 산의 분비를 억제 할 수 없 다는 것을 발견, IL-6과 TNF-α 원시 264.7 LPS-induced 세포 내에;보조 T 세포에 사용될 때,저분자량 히알루론산주로 IFN-γ의 분비를 억제하는 반면, 높은 분자 수준의 억제 루 론 산 무게를 IL-4 [45].

3. 2. 4 히알루론산은 이웃한 세포의 파라크린 작용을 조절함으로써 멜라닌 세포의 기능을 조절한다

이전의 이론을 바탕으로 섬유소블라스트-멜라닌 세포공동배양시스템을 설계하였고, 사람의 피부에서 섬유소세포를 광노화한 후, 광노화된 섬유소세포에 1 mg/mL의 히알루론산을 중재한 결과, 공동배양시스템 내 멜라닌 세포에서 멜라닌 합성은 억제되었으나, 정상 섬유소블라스트-멜라닌 세포에서는 멜라닌 합성에 큰 영향을 미치지 않는 것을 확인하였으며, 이는 특정 조건에서는 선행적으로 증명되었다,히알루론산은 섬유아세포와 멜라노세포의 멜라닌 합성을 억제합니다.일정한 조건하에서,히알루론산은 그 기능을 조절할 수 있다섬유아세포의 paracrine 작용을 조절함으로써 melanocytes의.

조우 et al [46]의 UVB 방사선 조사 가 keratinocytes 유도 IL-18의 생산과 IFN-γ 복용 량-그리고 한 동 한 방법으로, 그리고 IL-18 멜라 노 사이트의 멜라닌 내용이 상당히 증가와 co-cultured keratinocytes, IFN을 때-γ 유의 한 억제 효과를 보였다.D'agostino 등 [47]은 히알루론산과 콘드로이틴의 혼합물이 각질-멜라 노 사이트공동배양에서 멜라닌 합성의 증가를 촉진하였으나 콘드로이틴이나 히알루론산만으로는 멜라닌 함량에 큰 영향을 미치지 못하였다.이것은 아마도히알루론산은 특정한 형태가 필요하다또는 멜라닌 합성을 조절하는 그것의 역할을 수행하기 위해 특정 조건 하에서.

4 요약 및 전망

히알루론산은 오랫동안 그리고 다양한 용도로 사용되어 왔지만 분자량, 교차 연결도, 농도, 수용체 유형, 표적 세포 유형 등과 같은 다양한 인자에 의해 영향을 받기 때문에 그 효과가 잘 알려져 있지 않습니다.피부과 분야에서 히알루론산은 오랫동안, 그리고 다양한 용도로 사용되고 있습니다.피부과학 분야에서는 히알루론산이 멜라닌 생체에 미치는 영향에 대한 연구가 거의 보고되지 않았다.기존의 임상 및 기초 연구 결과들은 히알루론산이 멜라닌 대사, 특히 외부 자극 (예:자외선 조사)에 따른 멜라닌의 대사 변화와 관련이 있을 수 있음을 시사하고 있으며, 이는 심도 있는 연구가치가 있다.에 대한보다 깊은 이해히알루론산의 기능 (기능의hyaluronic acid올바른 히알루론산의 유형을 더 잘 선택하고 미용의학과 색소성 질환 치료에 그 기능을 깨닫도록 도울 것입니다.

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