[화학공학] 히알루론산 개질 및 복합제에 관한 연구에 대한 자료입니다

히알루론산 (HA)은 글리코사미노글리칸의 일종으로 산성 점액 당류의 군에 속한다다.인체의 여러 부위에 널리 분포되여있으며 피부에도 대량의 히알루론산이 함유되여있다.1934년 미국 컬럼비아대학의 마이어 교수가 처음으로 했다히알루론산을 분리하세요소 [1]의 유리몸 유머에서 유래.체내에서 히알루론산은 단백질을 조절하고, 수분과 전해질의 확산과 수송을 돕고, 관절을 윤활하게하고, 혈관벽의 투과성을 조절하고, 상처치유 촉진 등과 같은 다양한 중요한 생리기능을 나타내는 다기능 매트릭스입니다.가장 중요한 것은 히알루론산이 특별한 수분 유지 효과가 있다는 것입니다.현재 자연에서 발견되는 최고의 보습물질이며, 이상적인 천연보습인자 (NMF)로 알려져 있다.(순수한 히알루론산 2% 수용액으로도 98%의 수분을 단단히 유지할 수 있다.)히알루론산은 독특한 물리적 · 화학적 성질과 생리적 기능으로 인해 의약품과 생물학적 소재로 널리 사용되고 있다.

이히알루론산의 화학구조칼 메이어 &에 의해 해명되었는가#39; 1950년대 [1]의 s 연구소.히알루론산은 중합체이다.d-글루쿠론산과 n-아세틸글루코사민의 단위로 구성된 고분자의 직선 사슬 mucopolysaccharide이다.D-glucuronic 산 그리고 N-acetylglucosamine β-1로 연결 됩, 3-glycosidic 채권과 disaccharide 단위로 연결 됩 β-1, 4-glycosidic 채권이다.분자 내의 두 단당류는 1:1의 몰비로 구성되어 있다.최대 25,000개의 이당류 단위가 있을 수 있습니다.인체에서 히알루론산의 분자량은 5,000~20,000,000달톤 [2, 3] 정도이다.히알루론산의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.

히알루론산은 용해된다물에 있지만 유기용매에는 녹지 않는다.그것은 다른 천연 mucopolysaccharides와 공통된 많은 특성을 가지고 있습니다.생물체로부터 추출한 히알루론산은 흰색을 띠며 냄새가 없고 흡습성이 강하다.염화나트륨 용액의 히알루론산은 글루쿠론산의 카르복실기로 인해 해리되면서 H+를 생성하고 산성의 폴리이온 음이온 상태로 나타나게 하여 히알루론산이 산성 뮤코폴리당류의 성질을 갖게 된다 [4, 5].히알루론산 분자의 하이드록시기 가 연속적인 방향으로 배열되어 분자 사슬에 소수성 영역을 형성하지만, 히알루론산 분자 사슬의 단당류 사이에 수소 결합이 존재하면 [6] 공간에서는 단단한 기둥 모양의 나선구조가 된다.컬럼 내부에 히드록시기가 다량 존재하면 히알루론산은 친수성이 강하다.따라서 히알루론산의 친수성 및 소수성 특성에 의해 1 隱 이하의 농도를 갖는 히알루론산이 연속적인 3차원 벌집 네트워크 구조를 형성할 수 있다 [5].

물 분자는 안에 제자리에 고정되어 있습니다히알루론산 네트워크히알루론산 분자와 극성 및 수소 결합에 의해, 그리고 쉽게 손실되지 않습니다.연구에 따르면 히알루론산은 물에 자기 무게의 약 1000배를 흡착할 수 있으며, 이는 다른 다당류 화합물과 비교할 수 없는 수준이다.따라서 수분 유지제로서 히알루론산은 현재 자연에서 발견된 물 유지에 가장 좋은 천연 물질이다.

히알루론산은 단백질과 결합한다느슨한 결합 조직의 수분을 유지하는 데 중요한 성분인 분자량이 높은 프로테오글리칸 분자를 형성하기 위해서다.이 겔 같은 히알루론산-단백질-물의 구조는 세포를 서로 결합시켜 조직의 수분을 유지하면서 정상적인 대사기능을 수행할 수 있도록 한다.또한 바이러스와 박테리아로부터 세포를 보호하여 감염을 막고, 피부에 어느 정도의 회복력과 탄력을 부여한다 [7, 8].

히알루론산의 제조방법 1

의 전통적인 방법히알루론산 준비 중인간의 탯줄, 동물 유리체 등 일반적으로 신선한 동물 조직인 원료를 사용하는 추출 방법은 roosters'빗과 고래 연골.이러한 원료는 원천이 어렵고 비용이 많이 들며, 이러한 원료에 함유된 히알루론산 함량이 매우 낮아 수율 저하로 직결됩니다.게다가 추출 과정이 복잡하고 작동 장치가 번거롭습니다.다량의 효소와 유기용매가 사용되며, 불순물 함량이 높으면 정화가 어려워 히알루론산의 비용이 어느 정도 증가한다.따라서 추출하여 얻은 히알루론산은 계속 확대되는 연구 및 응용 요구를 충족시킬 수 없습니다.이에 과학연구일군들은 HA의 새로운 원천을 찾고 원가를 절감하기 위하여 발효방법을 리용하여 히알루론산을 생산하기 시작하였다 [7].

히알루론산을 준비하는 발효 방법은 1970년대로 거슬러 올라갈 수 있지만, 대규모로 개발되지는 않았습니다.1985년에 이르러서야 일본의 시세이도가 연쇄상구균을 이용하여 히알루론산을 제조한다는 것을 처음으로 보고하였고, 그 후 히알루론산을 제조하는 발효법이 큰 발전을 이루었다.보고된 히알루론산 생성 세균은 주로 베르거 &에 있는 연쇄상구균 그룹 A와 C이다#39;s Manual, 예를 들면, Streptococcus pyogenes (group A), Streptococcus zooepidemicus (group 200), Streptococcus equi (group C), Streptococcus equi group C, Streptococcus agalactiae group C, Clostridium perfringens.그룹 A는 주로 인간 병원균인 pyogenic streptococcus 이며 생산 균주로 적합하지 않다.현재는 거의 사용되지 않는다.C 군 연쇄상구균은 인체병원체가 아니며 공업생산에 비교적 적합하다.최근 몇 년 동안, the히알루론산의 공업적 생산Streptococcus pyogenes를 이용하여 해외에서는 산업화 단계에 이르렀다.표 1은 추출법과 발효법의 주요 차이점을 비교한 것이다 [7-9].

추출 방법의 경우 원료가 다르고, 추출 및 정제 과정 또한 다르다 [9].예를 들어, 닭빗은 지방 함량이 낮다히알루론산 함량이 높음다.갈은 후 증류수로 여러 번 직접 추출하거나 40~50°C로 가열하여 추출할 수 있다.수율이 0.47%인 히알루론산 용액을 얻을 수 있다.사람의 탯줄의 경우 닭빗보다 지방 함량이 높다.60°C의 묽은 알칼리 용액 (pH=8)으로 여러 번 추출하거나, 물과 클로로포름 (20:1/W:W)의 혼합물로 추출할 수 있으며, 같은 부피의 클로로포름으로 세척하여 기름기를 더 제거하기도 한다.히알루론산의 수율은 0.2%입니다.유리유머로부터 히알루론산을 추출할 때 일반적으로 NaCl 용액 (0.1-1M)을 추출액으로 사용하며 수율은 0.64-2.4%에 달할 수 있다.돼지껍질에는 지방이 많이 함유되어 있고 질겨 쉽게 갈리지 않으므로 일반적으로 37°C의 NaOH 용액에 일정 기간 액화한 다음 50% 아세트산으로 중화시킨다.히알루론산의 수율은 약 0.7%에 달할 수 있지만 정제 과정은 비교적 복잡합니다.

이히알루론산 (루 론 산)발효 방법을 사용하여 제조 된 것은 주로 다음 네 가지 측면에 의존합니다:균주 선택, 중간 일치, 발효 공정 최적화 및 분리 및 정제 공정.생물학적 발효법의 장점은 제품이 원료 자원의 제한을 받지 않고 공정이 간단하고 원가가 저렴하다는 것이다.따라서 발효 방법은 현재 히알루론산 제조를 위해 선호되고 있다.히알루론산을 생산하기 위한 발효법에 사용되는 주요 세균은 Streptococcus zooepidemicus, Streptococcus equi, Streptococcus 등균이다.

에 대한 발효 방법 (Fermentati에methods)히알루론산을 생산합니다호기성 발효와 혐기성 발효로 나뉜다.유산소 발효는 수율이 높고 분자량이 높은 히알루론산을 생성한다.발효 과정 중 온도는 보통 37°C 이며 pH 값은 6.0-8.5 범위 내에서 조절할 필요가 있다.산이나 알칼리가 너무 많은 환경은 박테리아의 성장에 영향을 주고 히알루론산의 생산량을 감소시킬 것입니다.또한 히알루론산의 수율을 높이기 위해 다양한 발효 단계에서 다양한 산소 용해 속도를 사용할 수 있습니다.또한 발효 국물의 점도는 히알루론산의 생산량을 직접적으로 반영할 수 있습니다.히알루론산의 가성성은 높은 전단속도로 용액의 점도를 감소시킨다.휘젓는 속도가 높으면 히알루론산의 분자량을 크게 증가시킬 수 있지만 너무 빠른 속도는 분자를 파괴하여 히알루론산의 분자량을 감소시킬 수 있다.따라서 저어주는 속도는 보통 100~800 r/m에서정도로 조절한다.히알루론산의 수율은 발효 국물에 우라실, 글루타민, 아스파트산을 소량 첨가하거나 리소자임 (10~13)을 첨가함으로써 증가시킬 수도 있다.

현재 중국에서 HA의 추출은 아직 사람의 탯줄과 닭빗을 원료로 사용하는 단계에 있다.상하이대학은 돼지 가죽에서 히알루론산을 추출하는 방법, 그리고 그 방법을 보고했다히알루론산의 분자량생산량은 약 106대.미생물 발효를 이용해 히알루론산을 만드는 사람도 있으며, 수율은 4.6 g/l로 보고되었으나 분자량은 50만개에 불과하다.게다가, 어떤 사람들은 또한 사용 γ-rays 자기장 mutagenesis와 결합 된 루 론 산의 high-yielding 변종을 얻을 수 있습니다.예를들어, 첸 Yonghao[14] 자외선 사용 했고 60Co-γ-ray과 non-hemolytic 박테리아의 부담이 얻을 변형 시키는 방사선 조사 NC1150, 생산량과 하하의 상대적인 분자 무게는 증가 했다.

생체 재료로서의 히알루론산 특성 개선 2

순수한 히알루론산물에 쉽게 녹고, 빠르게 흡수되며, 조직 내 거주시간이 짧고, 기계적 특성이 좋지 않아 재료 경도 및 기계적 강도가 요구되는 상황에서 사용이 제한되는 단점이 있다.히알루론산을 생체 재료 분야에서 더욱 널리 사용하기 위해서는 화학적으로 수정하여 특성을 최적화하고 적용 범위를 확대해야 합니다.히알루론산의 기계적 성질을 개선하고 분해 속도를 제어하기 위해 히알루론산을 화학적으로 변형하거나 가교할 수 있습니다.히알루론산은 히드록시기, 카르복시기, 아세트아미도와 같은 기능성 그룹을 가지고 있으며, 교차 연결, 에스테르화, 그라프트화, 분자 변형 및 혼합에 의해 변형될 수 있습니다.화학적으로 변형 된 히알루론산은 분명히 카복실산 및/또는 알코올의 주요 특성을 보유하고 있습니다.카르복실산과 알코올은 에스테르화에 의해 변형되고, 히드라진 화합물, 디티오트레이톨 또는 디설파이드와 결합한다 [3, 6].변형 후, 히알루론산은 원래의 생체 적합성을 유지하면서 기계적 강도, 점탄성, 레올로지 특성 및 히알루로니다제 분해에 대한 저항성과 같은 일련의 좋은 특성을 부여합니다.

2.1 히알루론산과 폴리에틸렌글리콜의 공유 교차 연결

현재 연구에 따르면 교반 히알루론산 젤의 기계적 특성 및 분해 속도는 교반 분자의 교반 정도 및 분자량에 의해 제어 될 수 있습니다.히알루론산은 폴리에틸렌글리콜 디아민과 다양한 정도의 교반 반웅으로 공유 교반 될 수 있다.폴리에틸렌 글리콜은 생체적합성과 친수성이 있기 때문에 교차연결 분자로 선택되었다.PEG는 수용액에 용해되며 다양한 분자량으로 상용화된다.겔의 탄성 특성은 변형 가능한 PEG사슬에 의해, 기계적 특성은 구조적으로 보장된다안정적인 히알루론산 사슬.

교반의 정도가 히알루론산 젤의 기계적 특성 및 분해 거동에 미치는 영향을 연구하였다.히알루론산 젤은 공유 교차 연결 히알루론산과 폴리에틸렌 글리콜의 두 가지 다른 분자량을 다양한 정도의 교차 연결에서 제조됩니다.의 이론적 교차연결 정도로서 실험결과 나타났다히알루론산 젤0에서 20%까지 증가하면 탄성계수가 점차 증가한다.그러나 이론교반도가 20% 이상으로 증가하면 탄성계수가 감소하였다.이론적 교반도가 20% 일 때 탄성계수는 증가하였고, 교반된 분자의 분자량은 감소하였다.이론적 교반도 20%에서 히알루론산 젤의 in vitro 분해율은 교반된 분자의 분자량이 감소함에 따라 감소하였다.이론적인 교반도가 0에서 20%로 증가함에 따라 교반된 히알루론산의 분해 속도는 감소합니다.하지만 이론교반도가 30% 이상으로 올라가면 저하율에 큰 차이가 없다 [15, 16].히알루론산 젤의 제어된 기계적 특성 및 분해율에 대한 심도 있는 연구를 통해 더욱 발전한다면 다양한 의료 및 생물학적 소재 응용이 가능할 것입니다.

루 론 산다른 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 디아민에 공유 결합함으로써 변형된다.가교된 히알루론산 젤의 기계적 성질 및 분해율은 가교된 분자들의 분자량 및 가교 정도를 변화시켜 조절할 수 있다.가교형 히알루론산 젤은 제어 가능한 기계적 성질과 분해율을 가지고 있어 세포이식, 약물전달 등보다 다양한 생의학적 응용이 가능하다는 것이 밝혀졌다.

2.2 히알루론산과 폴리히드라지드 화합물의 교반

히알루론산은 교차 연결될 수 있습니다다른 히드라지드 화합물로 다른 교차 연결 조건에서 다른 물리 화학적 특성을 갖는 젤을 얻는다.히드라지드 크로스 링커는 젤이 히알루로니다제에 내성을 갖게 합니다.실험결과 겔 분해는 교반제의 농도와는 무관하며, 이는 겔 접면에서만 분해가 일어난다는 것을 의미한다.산성 매체에서의 히알루론산 젤의 안정성과 pH 에서의 느린 용해 >7.0은 알칼리성 환경에서 약물 전달을 제어하는 그들의 잠재적인 역할을 나타냅니다 [15-17].

히드라지드 화합물은에 대한 교반 작용기로 사용될 수 있습니다히알루론산 수정더 기계적으로 단단하고 부서지기 쉬운 젤로 하이드로겔을 만듭니다.히알루론산은 다량의 adipic dihydrazide [18] 가 있을 때 안정적인 HA-adipoyl dihydrazide (HA-ADH) 유도체가 될 수 있다.폴 불피트 (Paul Bulpitt) [19] 등은 가수분해에 대한 내성이 있고 재배열 활성이 없는 히드라지드 화합물 에스테르 중간체에 의한 히알루론산의 화학적 변형이 형성될 수 있음을 보여주었다.하-하이드라지드, 하-아마이드 등의 생체적합성이 좋은 새로운 하이드로겔이 합성되었고, 어느 정도 수용성을 낮추어 [20] 느린 방출약물의 효과를 얻었다.

2.3 히알루론산이 이황화물과 교반

히알루론산은 이황화물과 교반될 수 있다.예를 들어, 일정량의 히드라진 분해 3,3'-dithiopropionic 산(DTP)를 히알루론산 수용액에 첨가할 수 있으며, 반응 용액의 pH를 HCl과 NaOH를 이용하여 산에서 염기로 조절할 수 있다.공정 중에 고체 carbodiimide (EDC) 가 첨가되고, 마지막으로 분리, 동결 건조 및 정제를 사용하여 mercapto를 얻을 수 있습니다히알루론산 유도체(HA-DTPH) [20].

실험 결과, 이황화 가교 (disulfide-crosslinked) 가 발견되었다메르캅토-히알루론산 유도체(HA-DTPH) 겔은 생체 내 및 in vitro에서 모두 천천히 분해되며, 분해속도는 이황화물 교반 정도를 변화시켜 조절할 수 있다.동시에 히알루론산 젤은 상처 치유와 조직 회복 [21]에 임상 적용 가능성이 있다.

히알루론산 에스테르화 2.4

카르 esterification

이히알루론산의 카르복실기지방알코올이나 방향족 알코올로 에스테르화를 진행하여 에스테르화 유도체 [21]를 형성할 수 있다.에스테르화 후, 하기의 용액 레올로지 특성이 현저히 개선되어 약한 콜로이드 네트워크 구조를 형성한다.히알루론산 에스테르화 유도체의 용해도는 에스테르화 정도가 증가함에 따라 감소하며, 고도로 에스테르화 유도체는 물에 용해되지 않는다.또한, 에스테르화 정도는 열화율에 큰 영향을 미친다.이는 완전 에스테르화 물질의 소수성 파편이 고분자 사슬망을 더욱 단단하고 안정적으로 만들어 효소 분해에 덜 취약하기 때문인 것으로 보인다.부분적으로 에스테르화 된 물질은 더 변형 가능하고 물과 더 쉽게 결합됩니다.

히알루론산 에스테르화 유도체기존의 일부 공정 방법을 사용하여 필름 및 섬유로 만들 수 있으며, 동결 건조하여 스폰지로 만들거나, 분사, 건조, 추출 및 증발하여 마이크로 스피어로 준비될 수 있으며, 제어 약물 방출을 위한 캐리어 재료로 사용할 수 있습니다.또한, 이러한 형태의 히알루론산 에스테르화 유도체는 인공 피부 및 인공 연골 개발, 중간엽 줄기세포 배양 등에 사용될 수 있으며, [20] 항 생체 파울링 및 부식 방지 목적으로도 사용될 수 있다.

Hydroxyesterification

butyric anhydride와 저분자 히알루론산의 trimethylpyridine 염을 dimethylaminopyrimidine을 포함하는 dimethylformamide (DMF)에서 반응시키면 butyric acid는에 결합될 수 있습니다루 론acid다.뷰티르산이 세포 분화를 유도하고 종양 세포의 성장을 억제하므로 히알루로난 뷰티레이트는 새로운 표적 약물 전달 시스템 물질로 사용될 수 있다.

내부 esterification

의 내에스테르화히알루론산 유도체히알루론산의 히드록시기와 카르복실기 사이의 분자 내 및 분자 간 결합에 의해 이루어진다.Pressato [22]와 Belini [23] 등은 히알루론산의 디메틸설폭사이드 (DMSO) 용액을 트리에틸아민으로 전처리하여 히알루론산을 [R4N] +HA로 전환시켰다.그 후 2-클로로-1-메틸 리오도 피리딘은 히알루론산의 내에스테르화를 일으키기 위한 교반 작용제로 사용되어 분자 내 및 분자 간 에스테르화를 모두 가진 히알루로난 락톤 유도체를 생성하였다.이 방법은 복부 수술 및 산부인과 수술 후 유착을 줄이기 위한 수술에서 사용할 수 있습니다.히알루론산의 내에스테르화 유도체는 연골과 뼈의 조직 손상 회복 및 재생을 위한 스캐폴드로도 사용될 수 있습니다.

2.5 이식 개조

루 론 산교반작용기를 이용하여 천연고분자나 합성고분자에 접목하여 생체역학적 특성과 물리화학적 특성이 변형된 새로운 물질을 만들 수 있다 [20].

상기 공정을 하기 표 2에 나타내었다.또한 HA는 그림 3과 같이 리포솜 표면에 접목하여 타겟팅 및 차폐 효과를 제공할 수 있습니다.

후히알루론산 (루 론acid)이 변형된다dihydrazide로 HA-ADH 유도체를 형성하면, 약물 분자가 HA-ADH에 부착되어 HA-bound 약물을 형성할 수 있다.히알루론산은 새로운 약물 표적 및 통제된 방출을 제공할 수 있습니다.일반적인 과정은 다음과 같다:디히드라지드가 HA에 연결된 후, 히드라지드의 남은 NH2는 H한분자 내 다른 카르복실기와 다시 연결될 수 있으며, 분자 내 또는 분자 간 교차 연결이 발생할 것이다.동시에 남은 NH2를 약물의 활성부위에 연결하여 약물을 히알루론산에 결합시키거나, 약물을 먼저 폴리히드라지드에 연결한 후 HA 분자에 접목시켜 히알루론산 결합 약물계를 얻을 수 있다.그 구조를도 4에 나타내었다.

2.6 복합 수정

히알루론산은 항원성이 없는 분자이다그것은 염증이나 면역 반응을 일으키지 않고 다른 물질들과 함께 사용될 수 있다.예를 들어, 히알루론산은 세포 밖 기질의 주요 구조 단백질인 콜라겐 [20]과 결합할 수 있다.히알루론산과 콜라겐의 조합으로 기계적 성질이 좋습니다.히알루론산은 키토산 (CS), 젤라틴 [20] 과도 결합하여 CS-Gel-HA 복합물질 (키토산-젤라틴-히알루론산)을 만들 수 있다.이 복합 재료는 재료 표면에 대한 세포의 접착력을 효과적으로 개선하고 재료 표면에서 세포의 생존율을 높이며 세포가 가능한 한 빨리 정상적인 성장과 증식 주기에 진입할 수 있게 합니다.히알루론산은 poly(lactide-co-glycolide) (PLA/PLGA)와 같은 합성고분자와 복합화할 수도 있는데, PLA는 무독성의 완전 생분해성 합성고분자로 가공이 쉽고 분해가 가능하며 분해 속도가 제어 가능하다.PLA나 PLGA를 HA [24]와 혼합하면 HA의 분해율을 낮추고 HA 가 조직에 남아있는 시간을 연장시킬 수 있다.

생체재료 분야에서의 히알루론산 적용 3

히알루론산 유도체 개질을 통해 얻어진 것은 필요에 따라 특정 특성을 향상시킬 수 있으며, 이는 생체 재료 분야에서 히알루론산의 응용을 크게 확장시킵니다.현재 히알루론산 또는 그 유도체는 외과적 유착방지, 관절염 치료, 안과 질환 치료, 국소 약물 전달 캐리어, 조직 공학 등 다양한 분야에서 사용되고 있다 [25-29].다른 변형 된 히알루론산 제품의 적용은 표 2에 표시되어 있습니다.

4 결론

이 논문은 그히알루론산의 제조 방법그리고 히알루론산의 개조 및 복합제.현재 히알루론산의 제조 및 개조 및 혼합에 대한 연구는 기쁜 진전을 이루었지만 임상 응용에 사용되기까지는 아직 가야 할 길이 있습니다.또한, 히알루론산은 생체 적합성이 우수할 뿐만 아니라 높은 점탄성, 가소성, 투과성 및 독특한 레올로지 특성을 가진 생체 흡수성 물질의 일종입니다.보습성이 강하고 생체적합성이 좋아 생물의약 응용의 중요한 원료로도 각광받고 있다.안과, 정형외과 등에서 널리 사용되고 있으며 심지어 외과, 소아과, 신경과 등 다른 분야에까지 확대되고 있다.또한, 히알루론산은 부작용 없이 수술 후 부착을 효과적으로 방지할 수 있습니다.또한 약물 방출 캐리어로 사용할 수 있으며 인기 있는 새로운 생물 의학 재료입니다.그러나 히알루론산은 기계적 강도, 히알루로니다제 분해에 대한 저항성 등을 향상시키기 위한 다양한 화학적 개량을 통해 보완해야 하는 단점 또한 가지고 있다.일반적인 변형 방법에는 교차 연결, 에스테르화, 접목, 분자 변형 및 혼합이 포함됩니다.따라서 히알루론산에 대한 심도 있는 연구가 계속되고 있다.현재 연구는 히알루론산 젤의 특성을 개선하고 더 스마트하게 만드는 데 초점을 맞추고 있는데, 이는 생체 재료 분야에서 이들 물질의 폭넓은 사용을 촉진하기 위해서이다.

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