저분자량 히알루론산 분말의 제조 방법은 무엇입니까?

루 론 산유리산 (glass acid) 이라고도 하며, 글루쿠론산 (GlcUA)과 n-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 단위가 번갈아서 구성된 글리코사미노글리칸이다.히알루론산은 냄새가 없고 맛이 없는 백색 분말이다.물에는 녹지만 유기용매에는 녹지 않는다.상대 분자량 (Mr)은 1 × 104에서 7 × 106 까지이다.점탄성과 가성성류행이 우수하며 안과미세수술, 관절염치료, 조직공학, 수술유착방지 및 기타 분야 [1]에 널리 사용된다.히알루론산은 조직 추출과 미생물 발효에 의해 생성될 수 있다.다른 원료에서 나오는 히알루론산은 구조가 다르지 않지만 Mr 값이 다른 히알루론산은 Mr 의존성이 뚜렷하며 서로 다르거나 심지어 반대의 생물학적 활성을 나타낸다.

분자량을 갖는 히알루론산 (Hyaluronic acid)>의 2 × 106는 점탄성 특성이 좋기 때문에 안과 수술과 골관절염 치료에 사용된다;분자량이 (1-2) × 106인 히알루론산은 보습 특성이 좋기 때문에 안약과 화장품에 사용됩니다;Mr. (1~8) × 104 저 상대 분자량 히알루론산 (저분자량 히알루론산, 저분자량 히알루론산)과 Mr. <1 × 104 히알루론산 올리고당은 혈관 생성 촉진 및 상처 치유 및 항종양 [2] 등의 생물학적 활성을 가지고 있다.저자는 저분자량 히알루론산의 제조 방법 및 생물학적 활성에 대한 최신 연구를 검토한다.

저분자량 히알루론산의 제조 방법 1

이히알루론산의 분자량동물조직이나 미생물발효에서 추출하여 분리하여 생산하는것은 일반적으로 2 × 105 내지 7 × 106이다.그러나 현재 저분자량 히알루론산의 분자량에 대한 통일된 기준은 없으며, 일반적으로 1 × 104 내지 5 × 105로 간주되고 있다.따라서, 먼저 히알루론산을 어느 정도 분해한 후, 정제 및 정제하여 저분자량 히알루론산 분말을 제조할 수 있다.분해방법에는 여러 가지가 있는데 물리적 분해방법, 화학적 분해방법, 생물학적 분해방법으로 나눌 수 있다.또한, 저분자량 히알루론산은 미생물 발효에 의해서도 생성될 수 있습니다.다양한 분해방법은 각각의 장단점을 가지고 있으며, 실제 필요에 따라 적절한 분해방법을 선택할 수 있다.

1. 1 물리적 분해 방법

물리적 저하 방법은 다음과 같은 물리적 요인을 사용합니다히알루론산을 분해합니다열, 기계적 전단, 자외선, 마이크로파, 초음파, 감마선 조사 등과 같은.Choi 등 3)은 히알루론산 분말의 분해에 대한 전자빔 조사 (EB), 감마선 조사 (GM), 마이크로파 조사 (MW) 및 열처리 (TH)의 분해 효과를 비교하였다.그 결과 4가지 방법 모두 히알루론산의 Mr을 1.04 × 106에서 2 × 105에서 3 × 105로 분해할 수 있으나 모두 분해 후 저분자량 히알루론산의 구조에 영향을 미치는 것으로 나타났다.그 중 MW 처리 방법은 265 nm의 저분자량 히알루론산의 자외선 흡수를 증가시켜 분자구조에 이중결합을 일으키고 제품의 색상을 갈색으로 변화시킨다.그러나,이 방법은 저분자량 히알루론산의 항산화 활성을 증가시킬 수 있다.

EB 및 GM 방법은의 UV 스펙트럼에 최소한의 변화를 초래합니다낮은분자weight hyaluronic acid다른 방법에 비해 분해 중 분자 구조에 최소한의 변화를 나타냅니다.그러나 결과물은 다분산도가 낮고 (Mw/Mn이 각각 2.21 및 2.27), 히알루론산 분해의 EB 및 GM 방법이 Mw 방법보다 무작위적이다.TH는 간단하고 제어가 쉬운 히알루론산 분해 방법입니다.히알루론산 분말을 90 °C에서 52시간 동안 오븐에 넣어 Mr 분포 범위가 좁은 제품을 얻는다.물리적 분해 방법은 화학 시약이 필요하지 않고 환경을 오염시키지 않으며 후처리 절차가 간단하며 분자량 분포가 좁고 열적 안정성이 우수한 제품을 얻는다.그러나이 방법은 성능이 저하되는 데 시간이 오래 걸려 대량 생산에 도움이 되지 않는다.생산 비용을 줄이기 위해 화학적 분해 방법이 대부분 사용된다.

1. 2 화학 분해 방법

어떤 화학 시약은 깨지는 데 사용될 수 있다히알루론산 사슬, 그럼으로써 타락의 목적을 달성한다.염산은 일반적으로 산 가수분해에, 수산화나트륨은 알칼리 가수분해에, 차아염소산나트륨과 과산화수소는 산화적 분해에 사용된다.산화분해의 주요 원리는 산화제에 의해 생성된 산소가 히알루론산 사슬의 글리코시드 결합을 끊는 것이다.H2 O2의 농도가 높을수록 분해가 빨라진다.CuCl2를 넣으면 저하율을 상당히 높일 수 있다 [4].또한, 히알루론산은 Weissberger&에서 산화적으로 분해 될 수 있다는 것이 밝혀졌다#39;s 계 [ascorbate + Cu(II)] 이지만, D-penicillamine과 환원된 glutathione 등의 메르캡토 화합물을 일부 첨가하면 히알루론산 분해를 억제할 수 있다 [5].

전통적인 화학분해방법외에 근년에 구씨 등 [6]은 전기화학을 연구하였다히알루론산의 분해즉, Ti/TiO2-RuO2전극을 사용하여 히알루론산 용액 (0.1% W/V)을 전기분해하는 동안 균일하게 저어주고 온도는 50 °C로 조절한다.그 결과 120분 이내에 히알루론산의 Mr이 1.49 × 106에서 6.9 × 104로 감소될 수 있었으며, FT-IR 분광법과 1H 및 13C-NMR 결과는 히알루론산의 화학구조가 전기화학적 방법에 의해 크게 변화되지 않음을 보여주었다.따라서 전기화학적 방법은 분해 시간이 짧고 간단하고 실현 가능하며 응용 가능성이 있는 새로운 방법입니다.화학적 분해방법을 이용하면 첨가되는 화학시약의 양과 반응시간을 조절하여 제품의 Mr을 조절할 수 있다.열화 시간이 짧아 생산 비용을 줄일 수 있습니다.그러나 반응 조건이 비교적 가혹하여 당 사슬의 글리코시드 결합을 파괴할 뿐만 아니라 단당류 잔류물의 구조를 파괴할 수 있다는 단점이 있다.또한 제품 내에 산화제의 잔류물이 있을 수 있어 제품의 품질을 떨어뜨린다.

1. 3 생분해 방법

히알루론산은에 의해 분해됩니다hyaluronidase의 작용(히알루로니다제, 히알루론산 as), 글리코시드 결합을 끊는다.과거에 히알루로니다제는 대부분 동물의 고환에서 추출되었다.annal-이자 등 [7]은 소 고환 히알루로니다제 (BTH)를 사용하여 히알루론산을 체외에서 가수분해하고 BTH 가 히알루론산의 Mr을 현저히 감소시킬 수 있음을 발견했다.효소 농도가 높고 시간이 길수록 히알루론산 사슬은 짧아진다.실험 결과 히알루론산의 Mr은 BTH 10 U·mL-1로 효소가수분해 24시간 후 1 × 104까지 낮아질 수 있는 것으로 나타났다.최상선 등 8)은 히알루로니다제 촉매 히알루론산 가수분해의 최적조건을 기질농도 10 g·L-1, 효소농도 150,000 U·L-1, pH 5.0, 반응온도 50 °C로 결정하였다.반응 시간을 조절하여 Mr이 다른 히알루론산을 얻을 수 있다.다만 동물 고환에서처럼 히알루론산을 얻는 방법은 원료에 한계가 있고 상대적으로 비싸다.특정 연쇄상구균 박테리아가 히알루론산을 as 생성할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다.

Ei-safory 등은 히알루로난을 생산할 수 있는 세균의 종류를 Streptococcusagalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus 폐렴, Streptococcus intermedium, Streptococcus consellatus, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus uberis, Streptococcus zooepidemicus 등으로 요약하였다.이 구 균 박테리아는 루 론 산 격을 낮 춘 hyaluronidase들을 생산에 고수 N-acetylglucosamine 본드와 생산에 의해 △ 가능 한, 5-aldonic 산 undegraded 끝에 있는 잔여 물다.히알루로니다제 외에도 글루쿠로니다제, 헥소사미니다제 등도의 효과가 있다히알루론산 분해[10].

효소가수분해는 가장 온화한 분해방법으로,에 대한 영향이 가장 적다히알루론산의 구조그리고 그 활동.저분자량 히알루론산을 제조하는데 사용되며, 겔 크로마토그래피 분리 후 히알루론산 올리고당을 얻을 수도 있다.하지만 히알루론산 as의 원료가 제한적이고 비싸기 때문에 상당 부분 적용이 제한된다.

1. 4 미생물 발효

준비하기 위한 위의 방법들저분자 히알루론산추가 분해를 위해 모두 완성된 히알루론산을 사용하는데, 복잡하고 시간이 오래 걸리며 분해 과정에서 일부 히알루론산도 손실된다.최근에는 저분자 히알루론산을 발효배양을 통해 직접 생산할 수 있다는 연구결과가 발표되고 있는데, 주로 균주를 변화시키거나 배양액의 조성을 변화시키거나 발효과정 중에 특정 물질을 첨가하는 방법으로 생산된다.미국 특허 [11]는 재조합 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis) 가 온도가 변경된 배양 조건에서 2 × 104 내지 8 × 104의 저분자량 히알루론산을 생산할 수 있다고 보고하고 있다.이 방법은 균주의 성장에 적합한 온도에서 일정 기간 배양한 후, 온도를 상승시켜 저분자량 히알루론산을 생산하는 목적을 달성하는 방법이다.

Pires 등 [12]은 Streptococcus zooepidemicus 발효용 매개체를 다음으로 수정하였다히알루론산 (hyaluronic acid)을 생성합니다다.대두단백질 가수분해물, 농축 유청 단백질, 캐슈넛액 등의 농산물 유도체를 매개체로 사용하였으며, 탄소원으로 포도당을, 질소원으로 효모 추출물을 첨가한 합성체를 대조구로 사용하였다.매질은 37 °C, 150 r · min-1에서 24시간 동안 흔드는 병에서 배양하였으며, 그 결과 모든 농산물이 배양액으로 생산하는 히알루론산의 평균 Mr은 103~104 사이였으며, 그 중 캐슈액상 매질이 생산하는 저분자량 히알루론산의 Mr은 약 2 × 104로 나타났다.

Liu 등 (13)은 Streptococcus zooepidemicus의 발효 8시간 및 12시간에 과산화수소 (1.0 mmol·g-1 히알루론산)와 아스코르베이트 (0.5 mmol·g-1 히알루론산)를 첨가하고 산화적 분해를 이용하여 최종 수득하였다히알루론산 (hyaluronic acid)의 제품8 × 104의 Mr로.acid) 8 및 12 h. 히알루론산의 최종 생성물인 Mr은 8 × 104 이며, 첨가된 물질은 Streptococcus zooepidemicus의 성장에 영향을 미치지 않는다.첨가된 물질의 분해를 이용하여 발효과정 중에 첨가된 것과 같은 일정량의 히알루론산을 얻었으며, 동일한 LM-W 히알루론산을 얻었다.류 등 [14]은 8시간 발효하는 동안 발효 국물에 대해 다른 농도로 히알루론산을 첨가하였다.질량농도 0.15, 0.20 및 0.25 g·L-1에서 히알루론산의 Mr은 각각 4.5 × 104, 3.2 × 104 및 2.1 × 104로 감소되었다.

미생물 발효는 생산을 위한 일반적인 방법입니다히알루론산 파우더, 그리고 발효 조건을 변경하여 저분자량 히알루론산을 직접 생산하면 후속 분해 공정의 필요성을 없앨 수 있습니다.발효조건이 더욱 최적화되면 실제 필요에 따라 발효조건을 조절하여 Mr이 다른 히알루론산을 직접 생산할 수 있어 생산원가를 절감하고 LM-W 히알루론산의 대규모 생산에 높은 응용가치를 가질 수 있다.

저 분자량 히알루론산 분말의 생물학적 활성 2

연구 결과에 따르면 다음과 같습니다hyaluronic acid powder의 생물학적 활성분자량에 크게 의존합니다.이 글에서는 저분자량 히알루론산의 항종양, 친염증 반응 및 면역조절 생물학적 활성에 초점을 맞추고 있다.

2. 1 항 종양 효과

알라니즈 등 [15]이 그것을 보여주었다저분자량 히알루론산체내 및 체외에서 대장암 (CRC) 세포의 성장을 감소시켰습니다.체외 실험의 결과는 저 단위 낮 다는 것을 보여주 분자 무게 루 론 산 (20 μ g · mL-1) 뿐이었다는 조건 CT26 종양 세포의 확산 크게 감소시 켰다.이 효과는 CD44 수용체에 의해 매개되었고 저분자량 히알루론산 (1~3) × 105 군의 사용은고 Mr 히알루론산 (1.5~1.8) × 106 군의 사용에 비해 CT26세포 사멸이 유의하게 증가 (약 50%) 되었다;에서vivo 실험에서 저분자량 히알루론산이 CRC종양 세포의 성장을 줄이고 종양 보유 생쥐의 생존율을 높일 수 있음을 보여주었다.저자들은이 기전이 DCs (dendritic cell)에 의한 항원 발현을 증가시킴으로써 항암 효과를 발휘하는 것이라고 추측한다.Teng 등 16)은 히알루론산이 hyaluronansyntase 3 (hyaluronan syntase 3, hyaluronan S3)과 함께 세포사멸 기전을 억제함으로써 CRC 세포의 성장과 분화를 조절할 수 있다고 보고 있는데, 저분자량 히알루론산의 항암작용 기전은 아직 확실하지 않으며, 이는 종양 미세환경에서 Mr, 농도 및 다른 기질성분과의 반응과 관련이 있을 것으로 보인다.

2.2 염증반응 촉진

의 관계에 대한 많은 연구 결과가 있다저 분자량 히알루론산 및 염증다.일찍이 1996년에 Mckee 등 [17]은 저분자량 히알루론산이 대식세포가 mononuclear cell chemical attract protein-1 (MCP-1), macrop hyaluronic acidge inflammatory를 발현하도록 유도할 수 있다는 것을 발견하였다 protein-1 α (MIP-1 α), macrop 루 론에서 acidge-flammatory protein-1 β (MIP-1 β)과 다른 chemokines, 그렇게 함 으로써 염증을 일으키고 있다.Voel MIP-1 α), 그리고 대식 세포 염증 성 단백질 1 β (대식 세포 염증 성 protein-1 β, MIP-1 β), 등, 염증을 일으키다.Voelcker 등 [18]은 히알루론산 조각이 TLR (Toll-like receptor)로 간주되어 염증 반응을 일으킬 수 있다고 믿는다.

Farwick 등 [19]은 재구성한 인간 표피 모델을 사용했고 그 사실을 발견했다2 × 104 히알루론산종양의 표현을 크게 upregulate 수 있 네 크 로시 스 요인 (TNF-α)이 모델 에서는 선동적인 반응을나 타 냅니다.그러나, 5 × 104 루 론 산의 표현을 크게 변화시 킬 TNF 하지 않았다-α와 선동적인 반응이 나타나지 않았다.Lyle 등 [20]은 생쥐 세포 RAW264에서 Mr이 다른 히알루론산이 일산화질소 생성에 미치는 영향을 조사하였다.염증 또는 비염증 상태 (nitric oxide는 대식세포 매개 염증 반응의 직접적인 지표입니다)에서 7.가장 높은 염증조건에서는 저분자량 히알루론산이 약간 생성을 증가시켜 내독소가 극히 낮은 수준으로 감소될 경우 저분자량 히알루론산이 정상조직에서 직접적으로 대식세포를 매개로 한 염증반응을 유발하지 않음을 알 수 있었다.

2.3 면역조절 (Immune regulation)

국내 · 외 연구 결과 그런 사실이 확인됐다히알루론산 (hyaluronic acid)이 포함되어 있다인간의 면역 체계 조절에서.저농도의 히알루론산은 파골세포와 자연살상세포에 약간의 자극효과는 있으나 림프구의 변형과 적혈구의 장미형성을 억제한다.동시에 고농도의 히알루론산은 림프구, 파골세포, 자연살상세포 등에 상당한 억제 효과가 있다 [21].Alaniz et al. [22]은 저분자량 히알루론산이 DCs의 성숙을 촉진하고, IL-12의 생성을 증가시키며, IL-10의 생성을 감소시키는 동시에 특정 세포독성 T 림프구 반응과 면역 보호 반응을 일으킬 수 있음을 발견했다.그리고 저분자 히알루론산으로 전처리한 수지상세포/T 림프구 (DC/TL)는 케모카인 리간드 19 (CCL-19)와 케모카인 리간드 21 (CCL-21) 로의 이동능력이 향상되었으며, 이러한 이동능력은 림프절 내 DC/TL 세포의 응집력을 향상시킨다.

2. 다른 4

저분자량 히알루론산그 외 다양한 생물학적 활동을 한다.필로니 (Pilloni) 등 (23)은 시험관 실험에서 저분자량 히알루론산이 중간엽세포의 이동과 분화를 촉진하여 뼈의 형성을 촉진한다는 것을 발견하였다.Gariboldi et al. [24] 피부 손상의 경우에 그것을 발견 했고, 낮은 분자 무게 루 론의 생산 증가를 산성 keratinocytes을 자극 할 수 있 β-defens에서2, 되어 피부 치료 기능을 증가시 킵니다.beta-defensin 2의 생성 증가로 인한 피부의 항균 활성 증가 때문일 수 있습니다.

3 전망

…의 준비저분자 히알루론산 파우더입니다연구 및 응용을 위한 전제 조건입니다.현재 대규모 생산에 사용되는 방법은 얻어진 제품의 구조에 큰 영향을 미치는 화학적 분해 방법이 대부분이다.이에 반해 생분해법은 반응조건이 경미하고 공정이 간단하며, 최상의 저분자 히알루론산 구조를 생성하는 분해법이다.동시에 LM-W 히알루론산을 생산하는 미생물 발효 방법은 산업 발전 가치가 있는 새로운 방법이지만이 방법은 대규모 생산과는 아직 어느 정도 떨어져 있습니다.따라서 각 방법에 대해서는 아직 더 많은 탐색과 연구가 필요하다.

저 분자량 히알루론산 분말다양한 생물학적 활성을 가지고 있으며, 이러한 활성을 바탕으로 생물학적 제제를 개발하고 준비할 수 있다.예를 들어, 항암 효과는 종양 치료를 위한 보조제로 개발될 것으로 기대된다.또한, 그 면역 조절 효과는 면역 보조제의 준비에도 역할을 할 수 있습니다.그 외 저분자량 히알루론산의 생물학적 활성은 많이 있으나 아직까지 체계적인 약리학적 연구나 임상시험은 없는 실정이다.이것들은 모두 저분자량 히알루론산에 대한 해결되지 않은 문제들이며,보다 심층적인 연구가 필요하다.

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