고 분자량 히알루론산 분말은 무엇입니까?

1히알루론산 및 구조 조성

아 루 론 산 (HA)은 non-sulfated, 높은 분자로 무게 선형 다당류을 기본적인 구조로 구성 된 disaccharide 단위 D-glucuronic 산의과 N-acetylglucosamine, β-1으로 연결 되어 있고, 3-간 드 본드 D-glucuronic 산과 N-acetylglucosamine 사이에 있고에 의해 β-1, 4-간 드 본드 disaccharide 단위 (그림 1) 사이에 있다. 자연 루 론의 분자 무게 산성 1000에서 10 사이의 대부분의 조직 범위에 포함 되어 있를 천 kDa,그리고 히알루론산 크기에 대한 정의는 아직 완전히 합의되지 않았다.나로호 [1]에 따르면,고 분자량 히알루론산500개 이상의 기본 구조단위로 구성되는 것으로 정의된다;중간 분자량은 일반적으로 200-500 kDa 범위이며, 작은 분자량 히알루론산은 일반적으로 200 kDa 미만으로 정의된다.Monslow 등 [2]에 따르면, 고분자량 (HMW 히알루로난)은 >1000 kDa, 중분자량 (MMW 히알루로난)은 250~1000 kDa, 저분자량 (LMW 히알루로난)은 >10~250 kDa, 올리고히알루로난 (oligo 히알루로난)은 <10 kDa이다.

세포 운동성, 세포 유착 및 증식에 있어서 히알루로난의 역할은 주로 CD44와 R-hyaluronan MM (히알루로난 매개 운동성의 수용체, CD168 이라고도 함) 이라는 두 개의 히알루로난 수용체에 의해 매개됩니다.Golgi apparatus에서 합성되는 다른 mucopolysaccharides와 달리, hyaluronan은 세포막 간 합성효소 (hyaluronan S1, hyaluronan S2, hyaluronan S3)에 의해 세포의 플라즈마 막의 내막에서 합성됩니다.Hyaluronan S1과 S2는 Hyaluronan의 큰 분자를 합성하고 Hyaluronan S3는 Hyaluronan의 작은 분자 (<300 kDa)를 합성하지만, Hyaluronan S3는 Hyaluronan S1과 Hyaluronan S2보다 더 활발하며, 합성된 Hyaluronan의 큰 분자는 ROS (reactive oxygen radicals)와 Hyaluronan 가수분해 효소에 의해 Hyaluronan의 작은 분자량으로 쪼개지고, 더 나아가 Hyaluronan의 낮은 분자량으로 가수분해됩니다.더 가수분해를 하면 올리고-또는 올리고-히알루론산이 생성된다.분자량에 따라 생리적 기능이 다르다.중량 분자량 히알루론산세포 증식을 촉진하는 한편, 분자량이 작은 히알루론산은 세포의 이동을 촉진합니다.표 1 [3-19]를 참조하십시오.

히알루론산의 생물학적 경과 2

2.1 히알루론산과 체중 감량

히알루론산은 중국에서 새로운 자원식품으로 승인 (보건복지부 발표 제12호, 2008) 되었으며, 다음과 같이 사용되고 있습니다식품 첨가물그리고 한국에서는 식품첨가물로, 일본에서는 식품첨가물로, 미국, 캐나다, 이탈리아, 벨기에에서는 보조식품으로 건강상의 효능이 있는 식품입니다.

모유에는 생후 첫 주에 히알루론산이 가장 많이 들어있는데, 이후 2개월 동안 안정된 수준으로 감소한다.일반적으로, 70 킬로그램 성인은 약 가지고 있습니다히알루론산 15 g그 또는 그녀의 신체에서, 거의 1/3이 매일 분해되고 합성된다.히알루론산은 피부에 경구적으로 복용하며 체내에 과도하게 축적되지 않는다;히알루론산의 90% 이상은 호흡이나 소변으로 배출된다 [19].히알루론산은 체중 감량을 위해 사용된다.히알루론산을 200 mg/kg의 용량으로 C57BL/6 생쥐에 8주간 투여하였을 때, 히알루론산이 체중 감소에 좋은 영향을 주어 체적을 감소시킬 뿐만 아니라 지방조직 및 혈청 ldl-콜레스테롤과 총콜레스테롤 및 렙틴을 감소시키고 지방조직 증식 감소, 지방간 개선에도 효과가 있음을 확인하였다.그러므로 그것은 늘이는 그 루 론의 주요 메커니즘 산성 체중 감량 peroxisome의 증가를 통해 될 수 proliferator-activated 수용체 PPAR-α과 PPAR의 억제-γ [20].

히알루론산과 노화 2.2

히알루론산과 히알루로난-결합 단백질세포 노화 (cell senescence)에 관련되어 있다.연구진은 히알루론산이 생체 내 조직학적 변화와 주름 지표를 통해 UV-B 노출로 인한 피부 손상을 치유할 수 있다는 사실을 발견했다.게다가, 루 론 산의 높은 농도의 표현을 크게 영향을 받는, 콜라 겐 행렬 metalloproteinase (mmp-1), interleuk에서IL-1 β과 interleukin IL-6 단백질 요인, 아니지만 hyaluronan S-2하고 변형 성장 인자 (TGF-β 1).단백 단백질의 감소는 CD44단백질과 상호작용하는 자유 히알루로난 단편이 증가하고 세포 밖 신호 조절 키나아제 ERK1/2의 인산화로 인해 조기 배아 섬유아세포 부전 [21]을 초래한다.

4-methylumbelliferone에 의한 히알루로난 합성을 억제하거나 miRNA에 의한 히알루로난 S-2의 표적이 세포 노화를 유도하여 히알루로난이 피부 노화에 역할을 한다는 것을 시사한다 [22].또한, senescent MSCs와 세포주기 기질에서 hyaluronan 농도가 크게 감소하는데, 이는 주로 hyaluronidase [23]의 발현 감소로 인한 것이다.히알루로난의 산화적 스트레스로 유도된 섬유아세포 노화를 체외에서 억제하는 능력을 생각하면 [24].따라서 히알루론산은 정상적이고 병리적인 과정에서 노화에 관여할 수 있다.의 역할에 대한 추가 조사질병 상태의 노화에 있는 히알루론산발병을 밝혀주고 이러한 질병에 대한 치료적 접근법 개발에 도움을 줄 수 있을 것이다.

히알루론산과 성장 및 발육 2.3

히알루로난은 다양한 신호 경로를 통해 세포 성장에 참여하고 촉진합니다.히알루로난의 유전자인 히알루로난 s2가 탈락된 생쥐의 경우 심장과 혈관이 비정상적으로 발달하여 발생 9.5주째에 온전한 심내막 쿠트가 없어 태아가 치사하는 결과를 초래하였다 (TD Camenisch, 2000).복 막3-8주 동안 히알루론산을 주사한다소장내 융모의 길이와 깊이, 대장내 선모의 깊이, 그리고 상피세포의 증식을 모두 증가시켰다.히알루로난의 수용체 결합을 막는 짧은 펩타이드인 PEP-1과 반대의 결과를 얻었다.이러한 결과는 내인성 히알루로난이 정상적인 소장 및 대장 성장을 조절할 수 있음을 시사한다.

히알루론산과 그 결합 단백질섬유아세포 증식에 역할을 하는 것으로 나타났다.루 론 산 촉진 TGF-β 1-mediated 섬유 아세 포 확산, 그리고 LMW 루 론 산이나 hyaluronan oligosaccharides다양 한 조건에서 섬유 아세 포 확산을 자극, 다는 것을 제안하고 루 론 산 섬유 증 조직에 중요 한 역할을 한다.내 피 기능 셀라 루 론 산 조각 유도 myofibroblast 차별화, 차별화, 그리고 chondrogenic 차별화 [25], 반면에 루 론 산 및 마우스 종양 괴 사 인자 α-inducible 차별화와 osteoclast cardiomyocyte 억제 단백질 6의 차별화 인간 골수 중간 엽 줄기 세포, 각각이다.이러한 자료들은 히알루로난과 히알루로난 결합 단백질이 복잡한 방식으로 세포 분화를 조절하며 이러한 분화가 세포 유형 및 미세 환경과 관련이 있을 수 있음을 시사한다.

히알루론산과 면역염증 2.4

히알루론산과 히알루로난 결합 단백질은 염증 세포의 침윤, 염증성 사이토카인의 분비 및 세포 이동을 조절함으로써 염증과 조직 손상의 회복을 조절한다.따라서 히알루론산은 사람의 질병에서 면역조절제로 작용할 수 있다 [26].합성 히알루론산은 장 상피세포에서 항균 펩타이드의 발현을 촉진하는 것으로 밝혀졌다.구강에서 관리 루 론 산의 모유의 증가를 유도 마우스 defensin H β D2와 상동과 Mu β D3 Toll-like 수용체를 통해 4 (TLR4)와 CD44 단백질, 그리고의 추가히알루론산 사이토카인배양된 세포에 대하여 결장점막상피세포가 장불opathogenic bacterium Salmonella typhimurium에 더 내성이 있음을 보여주었다.히알루론산은 세포의 증식과 염증을 조절한다.

염증 성 세포 활성화 keratinocytes interleukin을 생산하는 일-6, IL-1과 종양 괴 사 인자 (TNF-α)의 생산 성의과 석방을을 통해 LMW hyaluronan, 파편으로 증가 hyaluronan 합성의 행동을 통해 부분적으로 HB-EGF, 피드백을 hyaluronan 염증 반응 섬유 아세 포를 포함 한 마이 그레이 션 및 확산에 기여 한다.히알루론산은 RMA 등에 의해 보고된 바 있다.S. hyaluronan rma 등 [25]은 히알루론산 결합 커큐민이 각질형성세포 증식을 증진시키고, 과산화수소로 인한 산화적 손상을 감소시켰으며, 긁힌 부위의 세포 이동을 개선시켰다고 보고하였다.

히알루론산은 프로바이오틱스에 의해 이용될 수 있다다.프로바이오틱스는 히알루론산의 전구체인 n-아세틸-d 글루코사민을 영양분으로 사용할 수 있는데, Kim 등 [27]은 Lactobacillus plantarum K8 lysate 가 세포로부터 히알루론산 분비를 유의하게 증가시킨다는 것을 발견하였다.Lactobacillus lysates는 interleukin 4 (IL-4)-주도자극에 의해 유도된 Th2 반응을 억제하고 Th1 반응을 증가시켰으며, Th1/Th2 균형을 조절하는 lactobacilli는 히알루론산 유도 및 아토피 피부염 병변 감소에 기여하였다.

히알루론산과 CD44는 상호작용한다서로 가지고 t 세포 활성화, Th1 생성, b 세포 활성화 및 조절 t 세포 기능을 조절할 수 있는 능력을 가지고 있습니다.최근 연구에 따르면 CD44는 갈락토오스 응집티닌 9 [28]과 상호작용하여 조절 T 세포의 적응에 기능한다.

히알루론산과 CD44neutrophil의 유착 및 채용을 규제합니다.호중구의 이동을 매개하는 것은 호중구 CD44가 아닌 내피 CD44 이며, 히알루론산 또한 상해에 반응하여 염증성 소포의 생성을 촉진할 수 있다.CD44-/-가 결핍된 생쥐에서는 림프구가 우선적으로 림프절에 머물며, 야생형 세포에 비해 염증반응으로 활액관절으로의 진입을 지연시켰다.CD44-/-결핍 쥐는 비감염성 폐렴 손상으로 사망하는데, 이는 apoptotic neut중구의 손상 [26]에 의해 특징적으로 나타나는 지속적인 염증 반응이다.또한, 히알루로난 조각은 수지상세포 성숙에 영향을 미칠 수 있는데, 예를 들어 LWM 히알루로난 조각은 수지상세포 성숙을 유도할 뿐만 아니라 동종 면역을 켜기도 합니다.또한, 히알루로난 올리고당은 수지상세포의 잠재적인 활성제로서 작은 분자의 히알루로난 조각들이 세포의 이동과 후속 알러지 수정을 촉진하도록 합니다.

또한, 리포다당류의 자연 수용체인 TLR-4는 히알루로난 수용체 중 하나이다.TLR-4는 두 가지 경로를 통해 핵 전사 인자 nf-kb 단백질을 활성화시키는데, 하나는 골수 의존성 골수 분화 인자인 MyD88을 통해 친염증 사이토카인을 유도하며, 다른 하나는 제1 형 인터페론 [26]을 통해 인터페론 유발 친염증 유전자를 증가시키는 비골수의존성 MyD88 경로이다.

히알루론산과 암 2.5

히알루론산은 세포 지지 역할을 할 뿐만 아니라그리고 친수성 매트릭스 (hydrophilic matrix) 이지만 세포의 부착, 이동, 성장 및 분화를 조절하기도 한다 (TC Laurent, 1992).이러한 성질로 인해 히알루론산이 여러 병리적 과정에 관여하게 되었습니다.예를 들어 암에서 히알루론산은 종양 세포의 표면에 보호막을 형성해 면역세포의 공격에 덜 취약하게 만든다.동시에 종양세포는 더 많은 히알루론산을 생성하거나 성장인자와 사이토카인을 분비함으로써 히알루론산의 생성을 유도한다.더욱이 ros로 유도된 히알루로난의 단편은 히알루로난의 효율적인 발현에 기여한다 (R Stern, 2006).종양세포와 기질세포는 히알루로난의 동형체를 발현하고 히알루로난을 함유한 세포외 기질을 생성할 수 있으며, 이는 종양과 심낭 기질조직에 축적되어 암세포의 전이를 가속화한다 [29].

게다가,히알루론산은 또한 섬유아세포를 조절한다그리고 종양 침범 (Q Yu, 2000).Transforming growth factor와 tyrosine kinase 가 활성화되면 히알루로난 매개 침습성 세포 운동성을 조절한다 [27].히알루로난을 이용한 probe 세포의 이질성 분석 결과 침윤하지만 느리게 성장하는 유방종양의 아형을 확인할 수 있었다.히알루로난 S2를 과발현 시킨 형질전환 생쥐에서 분리한 섬유모세포를 분석함으로써, 우리는이 세포가 기질을 침범하는 능력이 더 크다는 것을 발견했다.히알루로난 S2 유전자가 중간엽세포에서 탈락하면, 침습성 섬유아세포의 표현형이 종료되고, 근섬유아세포의 축적이 배출되고 폐섬유증의 발달이 억제된다 [30].

줄기세포와 히알루론산의 상관관계 2.6

이루 론acid의 상호작용with stem cells)은 조혈모세포 (haematopoietic stem cells), MSCs, 만능성체 (pluripotent adult progenitors)에서 연구되었으며, 히알루론산과 그 결합 단백질이 조직 손상과 회복 과정을 조절하는 능력을 통해 다양한 줄기세포와 상호작용할 수 있음을 시사한다.줄기세포 분화 과정에서 히알루로난 합성이 13배, 24배 향상되었는데, 이는 히알루로난 S2발현 증가가 가장 큰 원인이었다.히알루로난은 인간 배아 줄기세포 분화 과정에서 조혈모세포의 생산에 필요하다.히알루로난 S2의 녹다운 (Knockdown)은 인간 배아줄기세포 분화를 억제하는 결과를 가져왔다.히알루로난 올리고당은 인테그린을 조절하여 표피세포의 줄기세포 특성을 증가시킵니다.히알루론산은 MSCs의 CD44의존적 이동을 촉진한다 CD44는 배아, 중간엽, 조혈 및 암 줄기 세포를 포함한 줄기 세포의 마커로 오랫동안 사용되어 왔다.또한, CD44는 줄기 세포의 기능을 조절하는 역할을 할 수 있다.최근 연구에 따르면 CD44가 마스터 줄기세포 유전자는 아니지만, CD44가 줄기세포 생성과 줄기세포 생태계의 항상성에 기여한다.히알루론산은 골수보조세포의 조혈지지기능을 조절하는데 필요하며 조혈부위 조립에 관여한다.

히알루로난과 아폽토시스 2.7

bleomycin으로 인한 폐 손상에서,히알루론산은 쥐의 폐 상피세포를 보호한다자멸 사에서다분자량이 높은 히알루론산은 인체 상피 각막 세포에서 uv로 유발된 세포 사멸과 염증을 감소시킵니다.진피섬유모세포는 히알루로난 s1/3 녹아웃시 높은 수치의 히알루로난 s2 유전자 발현이 있을 때 스트레스로 인한 세포사멸에 저항성을 보이며, 이는 히알루로난 s2가 환경적 스트레스로 인한 세포사멸로부터 진피섬유모세포를 보호함을 시사한다.염증세포의 경우 히알루론산이 세포사멸을 유도하는 것으로 보인다.히알루론산은 사멸을 유도하는 것으로 보인다.히알루론산은 CD44를 통해 활성화된 T 세포에서 세포사멸을 유도한다.LMW 히알루론산-tlr4 상호작용은 염증성 호중구에서 세포사멸을 유도한다.쥐에서 분자량 1600 kDa의 히알루론산 투여시 흡연에 의한 호중구 침윤과 폐부종, 호흡세포사멸 및 점액막이가 현저히 감소하였으며, 이는 고분자량의 히알루론산이 흡연에 의한 폐손상에 잠재적인 치료효과가 있을 수 있음을 시사한다.또한, CD44분자 특이적 에피토프들을 교대로 연결한 결과, In vitro에서 호중구 사멸을 빠르게 유도하였고, In vivo에서 쥐의 호중구 의존성 신손상을 억제하였다.

세포 이동과 침입에서의 역할 2.8

히알루론산은 염증 세포를 매개합니다염증 반응과 조직 손상을 조절하기 위한 이동.CD44 결핍은 생쥐의 대장균 폐렴에서 호중구 이동 증가와 폐 손상을 초래한다.TSG6는 급성 염증의 생체 내 모델에서 호중구 이동의 강력한 억제제입니다.외인성 저분자량 히알루론산, 즉 HYAL1의 과발현에 의해 생성된 LWM 히알루론산은 피부에서 수지상세포의 이동을 촉진하고 이후 tlr4의존적인 방식으로 알레르기 반응을 변화시킨다.히알루로난과 히알루로난 결합 단백질은 섬유아세포의 이동과 근육세포의 이동을 원활하게 하는 역할을 한다.히알루로난 매트릭스의 비정상적 축적은 섬유아세포의 이동을 촉진한다.

특히 크기의 히알루로난 올리고당은 섬유아세포 이동과 절제 상처 회복을 촉진시킨다.CD44와 HMMR 모두 조직 손상시 섬모세포 이동에 역할을 하는 것으로 나타났다.또한, 근섬유아세포의 이동은 히알루론산에 의해 조절될 수 있다.이러한 연구는 조직 손상과 섬유화에 히알루론산의 역할을 제안합니다.작은 분자량의 hyaluronic acid35와 높은 분자량의 hyaluronic acid117은 유방암 4T-1과 SKBR3세포의 이동과 침입에 유의한 차이를 보였다.건강한 사람들의 경우, the체내 히알루론산 수치은 10-100 μ g/L,하지만 유방암 환자들에서, 수준이만큼 높을 300 μ g/L, 그리고 고급 유방암에서, 그것은에 도달 789-2343 μ g/L (응 쿠퍼, 1988년).분자량이 작은 히알루론산에 비해 분자량이 높은 히알루론산은 종양구에 더 큰 압착력을 발휘할수 있으며 암세포의 성장을 방지할수 있다.분자량이 작은 히알루론산은 전이성 섬유육종 세포 침범 과정을 가속화할 수 있다 [9].

3 전망

지난 수십 년 동안 히알루론산과 그 히알루로난 수용체가 집중적으로 조사되어 히알루론산의 사용이 증가하고 있습니다.그럼에도 불구하고 아직도 해결해야 할 문제들이 있다.먼저 풀어야 할 문제는 고분자량과 저분자량 히알루론산의 정의입니다.고분자량 히알루론산과 저분자량 히알루론산의 구분에 대한 국제적 합의가 이루어지지 않아 히알루론산이 세포에 미치는 생리적 영향을 해명하는데 문제가 된다.두 번 째로,고 분자량 히알루론산인체의 정상적인 항상성을 조절하고 항염증 및 항암 효과를 보이며, 저분자량의 히알루론산과 올리고-히알루론산은 pro-inflammatory 및 pro-cancer 효과를 보인다.같은 수용체를 사용했지만 결과가 확연히 다른 경우, 메커니즘은 여전히 명확하지 않습니다.또한, 히알루론산이 어떻게 정확하게 염증과 종양 세포의 발생과 발달을 조절하는지;히알루론산의 경구 투여가 장내 균에 영향을 미치는지, 결국 인체 건강에 영향을 미치는지;그리고 어떻게 변형된 히알루론산 (예를 들어 황화 히알루론산)이 비변형된 히알루론산과 비교하여 작용 메커니즘이 다른지는 더 해명할 필요가 있다.이러한 문제의 해결은 분명히 질병을 예방하고 인간의 질병 치료를 위한 히알루론산의 사용을 극대화하는 데 도움이 될 것입니다.

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