D 만코와 당뇨병에 대한 임상적 적용연구

Mannose단백질 당화에 관여하는 단당류 이며, 분자식은 C6H12O6이다다.그러나 만니톨은 비교적 비효율적인 세포 에너지원으로 주로 당단백질 합성과 면역 조절에 참여한다.탄수화물 대사 중에 만니톨은 헥소키나제 (HK)에 의해 인산화되어 만니톨-6-인산 (M-6-P)을 형성할 수 있다.만코는 포도당과 같은 수송체를 공유하며 [1] 체내의 포도당과 상호 전환이 가능하다.만코 수용체 (MR)는 대식세포와 수지상세포 등 많은 세포에 존재한다.MR은이 세포들이 항원 [2]을 차지하고 나타나도록 유도할 수 있다.최근 만코스의 세포 내 대사 경로 및 생물학적 효과에 대한 연구가 지속적으로 심화되면서 만코스 경로 요법이 다양한 질환에 상당한 치료 효과가 있다는 사실이 밝혀지고 있다.본 연구에서는 종양, 항균, 비만, 면역조절 분야에서 만노스의 최근 연구 진전과 주요 발견을 살펴보고, 만노스를 대상으로 한 치료법이 직면한 기회와 도전을 분석하며, 임상치료의 새로운 통찰과 기회를 제공하고자 한다.

만코의 항암 효과 1

1.1 종양의 대사적 특성

종양세포의 당대사는 정상세포와 현저한 차이를 보인다.산소가 풍부한 조건에서도 종양세포의 당화율은 정상세포보다 훨씬 높게 유지되며, 비정상적이다설탕신진대사는 종양 발생의 유발 인자로 간주될 수 있다.정상 세포에서는 약 90%의 에너지가 미토콘드리아 산화적 인산화를 통해 공급되는 반면, 종양 세포에서는 약 50%의 아데노신 삼인산 (ATP)이 당화 경로에 의해 공급된다.이 산소 충분 조건에서의 당화 과정을 호기성 당화 과정 [3] 이라고 한다.그러나 이러한 현상의 배후에 있는 근본적인 메커니즘은 여전히 불분명하다.지배적인 견해는 특정 당질 효소의 활성이나 아형의 돌연변이가 종양의 비정상적인 에너지 대사에 중요한 요인이라고 주장한다 [4].

높은 포도당 섭취, 높은 젖산 생성, 호기성 당화혈색소 [5] 등 종양의 특성을 고려할 때, 포도당 대사를 목표로 하는 것이 종양 치료에서 각광받고 있다.많은 연구 [6-8]에서 포도당 수송체 1 (GLUT1) 특이 소분자 억제제를 고안하여 포도당 섭취를 감소시켜 종양의 성장을 억제하였다.Gonzalez PSet 알다.[9]은 만노스가 포도당 대사를 방해하고, 종양 세포에 의한 포도당 섭취를 감소시키며, 종양 세포 성장을 억제하고, 화학 요법 민감성을 현저히 향상시킨다는 것을 발견했다.본 연구에서는 고농도의 hexoses 5 종 (glucose, mannose, focuse, galactose 및과당) 종양 세포를 따로 배양하는 데 사용되었다.그 결과 25 mmol/L의 만코가 종양세포 성장을 현저히 억제하는 것으로 나타났다.때 20%만니 톨이 추가 되었tumor-bearing 쥐의 물을 마시는 것, 그리고 200 μ L의 20%만니 톨 한 해결책을 일주일에 3번의 생쥐들에게 구두로 실시 했을 때, 종양의 성장 및 셀 확산 현저히 억제 되었다.cisplat에서또는 doxorubicin과 병용시, mannitol은 화학 요법 효능을 상당히 향상시키고 생쥐의 생존을 연장합니다.따라서 만니톨 요법은 암 치료에 간단하고 안전한 새로운 접근법을 나타냅니다.

1. 2   작용 메커니즘

1.2.1   포도당 대사 간섭 (간섭)

MannoseC-2위치에 있는 포도당의 이성질체이며, 둘다 같은 포도당 수송체에 의해 세포 내로 수송된다.때문에 일부 연구 [9] 에서는 만노스가 포도당 섭취를 억제할 수도 있다고 주장했다.그러나 액체크로마토그래피-질량분석법 및 동위원소표시법 결과에서는 포도당 섭취수준은 감소하지 않은 반면, 젖산 섭취수준은 유의하게 감소하였다.연구 [10]에 따르면 만노스는 헥소키네이스에 의해 M-6-P로 인산화되며, 만노스로 유도된 M-6-P는 글루코스로 유도된 glucose-6-phosphate (G-6-P)보다 풍부하다.M-6-P, G-6-P 및 프럭토se-6-phosphate (F-6-P)는 집합적으로 대사에 참여하는 헥소스 인산염으로 불린다.어느 하나의 헥소스 인산염의 증가는 필연적으로 다른 헥소스 인산염의 대사에 영향을 미친다.M-6-P의 축적은 hexokinase, phosphoglucose isomerase (PGI), glucose-6-phosphate dehydrogenase (G-6-PD)와 같은 포도당 대사 관련 효소들을 억제하여 당화 경로, tricarboxylic acid cycle, pentose phosphate pathway 및 다당류 합성에 영향을 미친다.DALLE VEDOVE E et 알다. [11]은 높은 내분비 효율과 낮은 돌연변이성을 보이는 만노스와 만노스-6-phosphate에 대한 표적 약물 전달 시스템을 설계하여 기존의 화학 요법이나 유전자 치료와 함께 암세포를 직접 치료할 수 있게 했다.

화학요법 효능 향상 1.2.2

WOJTKOWIAK JWet al. [12]은 만코가 젖산 생산 수준을 현저히 감소시키고, 종양 세포 외 pH를 증가시키며, 약물 저항성을 약화시키고, 화학 요법 효능을 강화한다는 것을 발견했습니다.더 중요한 것은, 화학 요법 약물과 병용할 때, 만니톨은 카스파제3의 중요한 기질인 poly(ADP-ribose) 중합효소 (PARP)의 수치를 증가시키고 [13] 세포사멸을 유도한다.현재는이 특성을 활용하여 메토트렉세이트 (MTX)와 만니톨 (MAN)을 하나의 분자로 공액화하여 MTX-MAN 공액체를 형성하는 연구 [14] 가 이루어지고 있다.이 분자는 화학 요법 약물과 직접 커플하여 비자극성을 형성할 수 있으며,carrier-free 나노 입자(MTX-MAN NPs), 종양 화학요법의 새로운 대체요법으로 부상.MR은 대식세포와 수지상세포가 항원을 섭취하고 나타나도록 유도할 수 있다.

와 MR표현의 관계를 분석한 연구 [15] 가 있다임상병리학적 특성 (clinical pathological characteristics)위암 환자에서 높은 MR 발현이 종양의 크기, TNM 병기, UICC 병기와 밀접한 관련이 있음을 발견 (P <0.05), 암환자에서 불량한 예후를 나타내는 높은 발현을 보였다.여러 연구 [16-18] 들은 MR을 이용하여 대식세포나 수지상세포 면역 반응을 표적으로하고 활성화시키기 위해 만노스로 나노약물을 변형시킴으로써, 표적 약물 전달 시스템을 개발했다.이 접근법은 암 치료에서 종양 세포에 대한 선택성 부족 및 건강한 조직에 대한 세포 독성 등의 문제를 극복하고, 특정 세포 집단에 대한 표적 전달을 가능하게 하여 전통적인 약물의 약리학적 및 약동학적 특성을 향상시킵니다.

1.3 임상 적용 전망

현재 연구에 따르면 만코는 췌장암 [19], 피부암, 폐암 [20], 대장암 [21], 위암 치료에 효과가 있다.그러나,에 대한 연구는mannose'의 항암 효과동물실험 단계에 머물러 있으며, 임상시험 전 실험실에서 mannose&를 분석하는 등 추가적인 연구가 필요하다#39; 다른 유형의 암을 가진 쥐에서 s 효과.환자의 경우, 종양을 치료하기 위해 만니톨을 직접 사용할 가능성은 거의 없습니다;기존 치료법의 보조제로 사용될 가능성이 높으며, 만니톨의 유효 용량은 좀 더 명확히 해야 할 것으로 남아 있다.

2 Mannitol의 항균효과

2. 1   응용 범위

현재 1차 연구는에 대한 만코의 예방 효과에 초점을 맞추고 있다요로감염 (UTIs)다.대부분의 UTIs는 요로 병원성 대장균 (UPEC)에 의해 발생하며, 이는 요로 상피세포를 대장균으로 만들고 UTIs를 유발한다 [22].UTIs에 대한 항생제 치료가 효과적이지만 환자의 30%-50% 가 UTIs 재발을 경험한다.

2. 2   작용 메커니즘

SPAULDING C N et al. [23]은 UPEC 가 FimH 단백질의 type I fimbriae 유착을 통해 방광상피세포 표면의 mannose와 결합하여 소변으로 배출하기 어렵다는 것을 발견하였다.이들은 만노스를 개조해 FimH 단백질에 대한 친화도가 만노스에 비해 10만배 높은 만노스글리코사이드 (M4284)를 얻었지만 방광 표면에 달라붙지 않아 소변과 함께 몸 밖으로 배출될 수 있다.RUSSO E 등 [24]은 폐경 후 여성 40명을 실험군과 대조군에 무작위로 배정하였다.실험군은 전방질벽 봉합술 후 2주 동안 크랜베리, d-만코 및 항염증인자가 포함된 보조제를 매일 2회 투여받았다.반면 대조군은 수술적 치료만 받았다.그 결과 경구 보충요법이 전질벽 봉합술 후 폐경 후 여성의 UTIs를 개선시켰다.d-만노즈, 히비스커스, 플랜타럼 유산균의 요로감염에 대한 치료효과를 평가한 MILANDRI R 등 [25]은 비뇨기역학 검사 후 요로감염이 있는 성인 여성 100명을 대상으로 d-만니톨과 히비스커스 꽃, 플랜타럼 유산균을 투여하였다.14일간의 치료후에도 여전히 발견할수 있는 환자는 13% 밖에 되지 않았습니다소변배양에서의 요로감염 (비뇨기관infection다.제노비스 C 등 [26]은 복잡하지 않은 방광염이 있는 성인 여성 72명을 세 그룹으로 나누고 세 가지 식물 추출물과 함께 d-만니톨을 병용요법을 시행했다.12주 후, 기초 측정값과 비교한 소변 검체의 미생물학적 평가 결과, 병용요법 그룹이 치료 및 추적 관찰 중 재발성 방광염 발생률이 낮았습니다.위의 연구는 d-만코가 다른 약물과 병용하면 병원성 세균을 제거하면서 다른 미생물 군집의 온전성을 유지함으로써 요로 감염을 효과적으로 치료할 수 있음을 나타낸다.

2.3 임상 적용 가능성

연구자들은 만니톨 글리코사이드를"분자 메스"라고 부르는데, 이는 정상적인 미생물군의 온전성을 보존하면서 표적 세균을 특이적으로 제거할 수 있기 때문인데, 이는 항생제 치료 후 관찰되는 세균의 종 풍부도의 현저한 변화와 극명하게 대비된다.만니톨 글리코사이드는 항생제가 아니기 때문에 항생제에 내성이 있는 박테리아 균주에 의해 발생하는 UTIs를 치료하는 데 사용할 수 있습니다.또한, 만니톨 글리코사이드는 그 작용 메커니즘에 근거하여, 동일한 핌브리애 (fimbriae)로 다른 세균 균주에 의한 감염을 치료할 수 있다.현재는 펑펑 [27]이 개발되었다만니 톨 glycoside요로 감염 치료에 잠재적인 임상 사용을 위한 아날로그 항생제.그러나 생쥐와 인간 간의 요로 구조 및 생활습관의 차이로 인해 요도 내 병원성 세균의 수를 감소시켜 UTIs 발생을 감소시킬 수 있는 가능성에 대한 의문이 제기되고 있어 검증을 위한 인체 연구가 더 필요하다. 

3만코와 비만 개선

3.   작용 메커니즘

만노스는 포유동물의 단백질 당화에 관여하는 중요한 단당류이지만 실제로는 비효율적인 세포 에너지원이다.샤르마 5세 (SHARM한V) 등은 C57BL/6J마우스를 이용한 다이어트로 인한 스트레스 모델에서 만노스로 고지방 식이를 보충하면 체중 증가가 억제되고, 비만과 간내 청색증이 감소하며, 지구력과 최대 산소 소비량이 증가하고, 내당성이 향상됨을 증명하였다.mannitol을 보충한 생쥐는 분변에너지 함량이 높아 숙주의 칼로리 흡수량이 감소하고 에너지를 배출하는 경향을 나타내었다.또한, mannitol은 장내 미생물 중 Bacteroides와 Firmicutes의 비율을 증가시켰으며, 이는 lean 표현형과 관련된 특징이었다.다른 연구 [29~31] 에서도 비만 생쥐나 사람의 장에서 박테로이드와 피르미쿠트의 비율이 비슷한 변화를 보였다고 보고한 바 있다.YAN S K 등 32)은 생후 3개월 된 수컷 ICR 생쥐에게 고지방 및 고과당 식이를 8주간 공급한 후 경구용 마노올리고당 (MOS)을 100, 200 mg/(kg·d) 용량으로 4주간 투여하였다.그 결과 MOS는 체중 증가, 인슐린 저항성,지방 간, 그리고 비만 쥐에서의 염증 반응.또한 MOS는 지방분해를 자극하고 지방조직의 지방 형성을 억제하였다 [33].또한, MOS는 비피도박테리움 (Bifidobacterium)과 유산균 (Lactobacillus) [6]의 풍부함을 증가시킴으로써 장내 미생물 (microbiota)의 균형을 재조정할 수 있었다.

3.2 임상 적용 전망

만코스는 체중 증가 방지, 비만 개선, 간 청색증 감소, 지구력 및 최대 산소 소비량 증가, 내당능 향상 등의 효과가 있어 잠재력이 있다영양 보충체중 관리 및 장내 건강 개선을 위해.장내 미생물군은 만니톨이 비만을 개선하는 과정에 관여하며, 신진대사에 중요한 역할을 한다;다만 구체적인 메커니즘은 좀 더 조사해야 할 것으로 보인다. 

만니톨과 당뇨병 치료 4

4.1 적용범위

제1 형 당뇨병 (T1DM)은 만성 organ-specific 자가 면역 질환, 여러 인자에 의해 야기 되는 일반적으로 췌장암 β 세포의 파괴로 이어지 [34], 내생의 절대적인 결핍을 초래 할 인슐린 분비, 그리고 인슐린 의존성 당뇨병으로 분류 된다.ZHANG D F 등 [35]은 조절 T 세포 (Treg) 결핍이 있는 T1DM의 생쥐 모델을 확립하였다.추가 하여물을 마시는 것을 좋아한다, 그들은 쥐의 혈당 수치가 정상 수준으로 유지될 수 있다는 것을 발견했다.연구 [36-37]에 따르면 만코는 장내 미생물군을 조절하고 메트포민의 저혈당 효과를 강화함으로써 제2 형 당뇨병 (T2DM)을 치료할 수 있습니다.

4.   작용 메커니즘

ZHANG D F 등 [35]은 Treg-deficient T1DM 마우스 모델, 즉 특정 연령에 고혈당으로 인해 충분한 인슐린을 생산하지 못하고 T1DM이 발병하는 adolescent-onset diabetes 마우스 모델을 확립했다.쥐가 생후 7.5주가 되면 식수에 20% 농도의 말토스를 첨가했다.이 단계에서 생쥐의 혈당 수치는 정상이었다.말토스의 보충제를 투여하지 않은 대조군에서는 23주가 경과하자 쥐의 80%-90% 가 당뇨병에 걸렸고, 실험군의 쥐의 10% 미만이 당뇨병에 걸렸다.그 결과, mannitol이 실험군에서 Treg 세포를 활성화시켰고, 쥐의 췌장 염증을 억제했지만, 췌장 세포의 수는 증가시켰다.Mannitol은 T 세포가 Treg 세포로 분화하도록 유도하여 면역세포의 손상을 감소시켜 자가면역질환 치료에 새로운 접근법을 제공하였다.마슈위 [38]는 비만하지 않은 당뇨병 (NOD) 쥐를 두 그룹으로 나눠 대조군은 정상적인 물을 마시고, 실험군은 만니톨 용액을 마셨다.그 결과, 끄덕쥐의 실험군이 췌장 섬의 림프구 침윤을 유의하게 감소시켰고 췌장 염증을 현저하게 완화시켰다.쉬상링 등은 만니톨이 GLUT4 mRNA 발현 수준을 개선함으로써 말초세포의 포도당 섭취를 증가시킬 수 있다는 것을 39가지 방법으로 발견하였다.

비만과 고지방 식단은 T2DM 및 장내 미생물 dysbiosis와 큰 관련이 있습니다.메트포민 &의 많은 한계로 인해#39;s 일선 임상적용, 정지l 등 [40]은 metformin과 MOS의 조합을 구상하고 시행하였다.그 결과 메트포민과 MOS의 결합은 Ruminococcus와 Clostridium 종의 상대풍부도를 감소시킴으로써 장내 미생물군의 조성과 구조를 변화시켰다.MOS는 메트포민의 저혈당 효과를 조절하여 강화시켰다직감 microbiota.

4.3 임상 적용 전망

최근의 연구들은 그 규제를 밝혀냈다mannose의 메커니즘T 세포에, 인간의 당뇨병 및 기타 자가 면역 질환의 치료에 고용량 만코의 향후 사용에 대한 이론적 및 동물 실험 증거를 제공합니다.그러나이 연구는 현재 동물실험 단계이며, 사람에서의 효능은 임상적 검증이 더 필요하다.

5 전망

Mannose신체에서 중요한 생리학적 역할을 한다.다양한 방법을 통해 만코 대사에 조절 및 개입함으로써 종양세포 증식 억제, 암세포 강화 & 등 해당 질환에 대한 치료 효과를 얻을 수 있습니다#39;화학 요법에 대한 민감성, 약물 전달의 특정 표적으로 작용, Escherichia coli-induced 비뇨기관감염 치료, 비만 치료에 사용, 제1 형 당뇨병 (T1DM)에 대한 면역 조절제 역할.또한, 만니톨은 메트포르민의 저혈당 효과를 향상시키는 부직포 약물로서의 역할을 할 수 있으므로 T2DM을보다 효과적으로 치료할 수 있습니다.그러나 현재 만니톨에 대한 연구는 실험 단계에 머물러 있으며, 의학에서의 응용은 암 치료를 위한 화학 요법과 병행시 불분명한 최적 용량 등 수많은 도전에 직면해 있다;요로 감염을 치료하는 만니톨의 부작용은 불분명한 상태로 남아 있습니다;그리고이 치료요법의 생물학적 안전성에 대해서는 추가적인 조사가 필요하다.만니톨의 작용기전에 대한 추가적인 연구와 인체시험 수행으로 향후 만니톨이 다양한 질병의 임상치료에보다 적극적인 역할을 할 것으로 기대된다.

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