D 망코 파우더의 용도는?

만노스는포도당의 입체체이다분자와 C-2 된 위치에서 공식 C ₆ H ₁ ₂ O ₆ 입니다.그것은 주로의 형태로 존재하는 sweet-tasting α-isomer (67%) 또는는 쓴맛 β-isomer (33%)의 설탕 pyranose [1-2].만코는 신경, 피부, 고환, 망막, 간, 장 등 체액과 조직에 광범위하게 분포되어 있다.포유류 혈장의 무료 mannose농도는 μ 500mm [3], mol/L)는 혈당 농도의 1/50에 불과하다.만노스는 촉진된 확산을 통해 주로 세포막에 위치한 헥소스 수송체, 구체적으로는 포도당 수송체를 통해 포유류 세포 내로 수송된다.세포 내에서 만노스는 헥소키나아제에 의해 인산화되어 6-phosphate 만노스를 형성하며, 만노세인산이성질효소 (mannosephosphate isomerase, MPI)에 의해 대사되거나 phosphomannose mutase의 작용을 통해 n-당화 (N-glycosylation)에 들어갈 수 있다.

최근 만니톨 분말의 다양한 조절 효과가 점차 학자들의 관심을 끌고 있다.그 중 FimH 단백질은 대장균에 붙는 I 형 fimbriae 이며, 만니톨은 병원성 미생물에 결합하여 병원성 미생물의 콜로니화를 억제할 수 있다 [4].연구자들은 이러한 특성을 활용하여에 대한 FimH 단백질과 고도로 결합하는 약물을 개발했습니다요로감염의 치료[5].추가적으로 연구자들은 만노스가 종양 세포 포도당 대사에 미치는 억제 효과를 활용하여 치료 효과를 높이기 위해 기존의 화학 요법과 만노스를 결합시켰다 [6].뿐만 아니라 만코스는 숙주 면역세포와 장내 미생물 [7]을 조절해 염증 반응을 억제할 수 있다.만노스의 다면적 조절 역할을 고려할 때, 본 검토는 만노스 의학 연구의 최신 진전을 요약하고 임상 적용 가능성을 강조한다.

1. 항균 활동

요로감염 (UTIs)여성에게 가장 흔한 세균 감염이며, 폐경 이후 발병률이 증가한다 [8].여성 UTIs의 약 20%-30% 가 재발합니다.재발성 UTIs (rUTIs)는 12개월 이내에 3회 이상 또는 6개월 이내에 2회 이상 발생하는 것으로 정의된다.UTIs는 전 세계적으로 항생제 사용의 가장 흔한 원인 중 하나이며, 항생제 내성에 대한 문제가 심각해지면서 [9] UTIs의 예방과 치료를 위해 무항생제 대체 물질 발굴의 중요성을 강조하고 있다.최근 유럽 비뇨기과 협회 지침에서는 요로 감염 예방을 위해 비항균적 접근을 권장하고 있다.이에 스크리바노 (Scribano) 등 [10]은 장기간 항생제 사용에 따른 부작용을 제한하면서도 UTI 재발을 막을 수 있는 안전하고 효과적인 임상방법임이 입증된 만코스와 다른 천연 화합물을 포함한'비뇨병원성 대장균 (UPEC) 식이요법'을 제안했다.

많은 연구에 따르면 mannitol 분말은의 특징적인 증상을 상당히 개선 할 수 있습니다요로감염증 (urinary tract infection)[12].대부분의 UTIs는 UPEC [13]에 의해 발생한다.UPEC는 fimbriae의 FimH 단백질을 mannitol [4]에 결합시킴으로써 방광 표면에 달라붙는다.UPEC는 그 후 더욱 확산되어 UTI 발생으로 이어진다.스팔딩 등 [5]은 FimH 단백질이 만노스와 결합할 수 있다는 특성을 활용해 만노스에 비해 10만 배 높은 FimH 단백질에 친화성을 가진 만노스 글리코사이드로 만노스를 변형시켰다.만니톨 글리코사이드의 경구 투여가 대조구 생쥐와 비교하여 생쥐의 장과 방광에 존재하는 UPEC의 양을 현저히 감소시켰다.

게다가, 연구자들은 바인딩을 활용했다mannose의 특성UPEC와 함께 UPEC에 대한 표적 세포독성 약물을 개발한다.폴리에틸렌이미민 (Polyethyleneimine, PEI)은 세포독성이 강한 화합물이다.Liu 등 (14)은 mannose로 PEI를 변형시켰으며, 그 결과 mannitol에 대한 100:36 PEI의 질량비를 갖는 mannitol-modified polyethyleneimine copolymer 입자의 제균율은 100%에 도달한 반면, 100:0의 질량비에서 제균율은 10%에 불과했다.자궁경부암 HeLa 세포를 치료하기 위해 mannitol-modified PEI copolymer 입자와 PEI를 사용하였을 때, 그 결과는 전자가 HeLa 세포에 덜 해를 끼치는 것으로 나타났다.이는 mannitol-modified PEI copolymer 입자가 대장균 (Escherichia coli)에 대한 높은 선택성과 세포에 대한 낮은 세포독성을 나타내 주는 것을 시사한다.

따라서 mannitol이 FimH 단백질과 결합하는 능력을 활용하여 UPEC를 표적으로 하는 다양한 약물을 개발하여 방광 표면에서 분리되거나 직접 죽게 할 수 있습니다.UPEC의 병원성 기전을 대상으로 하는 효율적이고 안전한 무항생제 치료제를 개발함으로써 항생제 사용을 대체하거나 감소시켜 항생제 내성 UPEC의 출현을 낮출 수 있을 것으로 기대된다.

2 항 종양 효과

2.1만노스는 종양의 성장을 억제한다

기존 연구에서는 종양 세포의 다양한 대사 변화를 확인하였는데, 여기에는 포도당 섭취 증진 (enhanced glucose uptake)이 포함되며, 이는 많은 종양에서 관찰되는 대표적인 대사 변화로 워버그 효과 (Warburg effect)로 알려져 있다 [15-16].이러한 대사적 특징은 종양세포의 취약성을 드러낸다.이러한 대사적 특성을 대상으로 Gonzalez 등 [6]은 종양 세포를 만노스로 처리한 후, 6-phosphate 만노스의 형태로 종양 세포에 축적되어 hexokinase와 phosphofructokinase를 억제함으로써 해당 작용을 억제하고 세포 성장을 억제한다는 것을 발견하였다.갈락토스, 프럭토스, 포커스, 포도당과 같은 다른 헥소스에 비해,mannose 가 더 효과적입니다종양 세포의 성장을 억제합니다.추가적으로 연구진은 종양 세포 'mannose에 대한 반응성은 그들의 MPI 수준에 따라 다릅니다.MPI 수치가 낮은 세포는 만노즈에 민감하며, 수치가 높은 세포는 저항성을 나타낸다.또한 MPI 수치는 환자와 종양 유형에 따라 유의한 차이가 있어 MPI 수치가 성공적인 만코 투여를 유도하는 바이오마커 역할을 할 수 있음을 시사한다.중요한 것은 유효농도의 만노스를 경구 투여해도 동물의 체중이나 건강에 큰 영향이 없다는 것이다 [6].

추가적으로 Yao 등 17)은 먼저 두경부편평상피암에서 MPI와 면역침투, 유전자 발현, 임상적 특성과의 관계를 생물정보학 분석을 이용하여 탐색하였다.그 결과 MPI 발현이 낮은 환자일수록 생존율이 높았고, MPI 발현이 증가한 것은 DNA 손상에 대한 반응이었다.Mannoseataxia-telangiectasia mutated kinase inhibitors, CD8+ T cell, bone marrow-derived inhibitory cell과 상호작용하여 시너지 효과를 일으켜 구강 편평세포암을 억제할 수 있습니다.따라서 만니톨은 종양 세포의 대사 취약성을 표적으로 삼아 성장을 효과적으로 억제할 수 있어 다양한 종류의 종양에 간단하고 안전한 치료 옵션으로 유망하다.

2.2만노스는 방사선 치료와 화학 요법의 효과를 높여준다

종양세포는 섬유아세포, 혈관내피세포, 면역세포 등의 다른 세포들과 상호작용하면서 TME (Tumor microenvironment) [18]로 알려진 독특한 세포외 환경을 형성한다.종양을 조절 할 수 있는 면역 억제 아무런 면역을 통해 TME에서이 같은 규제 T 세포 (Treg), tumor-associated 대식 세포 (TAM), 변환 성장 인자 β (TGF-β), 그리고용해 단백질인터류킨 (IL)-10처럼 강력한 면역 억제 네트워크를 형성하고 있습니다.이는 종양 면역 탈출로 이어져 T 림프구 침윤과 기능을 제한한다.또한 TME 산성화를 일으키는 종양세포에 의한 과도한 젖산 생성과 같은 물리적 환경은 친염증성 M1 표현형에서 항염증성 M2 표현형으로의 대식세포의 변화를 촉진하여 종양의 진행과 전이를 주도할 뿐만 아니라 [20] 화학 요법 약물의 효능에 영향을 미치는 요인 중 하나가 된다.뿐만 아니라 기존의 종양 치료법의 가장 큰 단점 중 하나가 선택성 결여로, 종양 세포의 선택적 사살을 달성하기 위한 표적 약물 전달 시스템의 개발이 필요하게 되었다 [21].

산성 종양 미세환경을 조절하는 면에서 만노스는 종양세포의 포도당 대사를 방해할 수 있기 때문에 일부 연구자들은 종양세포 당화작용으로 인한 TME 산성화로 인한 약제 내성을 약화시킬 수 있다고 추측하고 있다.그 결과, 만니톨을 시스플라틴 또는 독소루비신과 병용하여 생쥐 종양을 치료했을 때, 항암화학요법 단독 치료보다 효과가 우수함을 확인했다 [6].Zhang 등 22)은 종양 면역 미세환경을 조절하는 측면에서 mannitol이 프로그램된 세포사 ligand 1 (PD-L1)을 저하시킴으로써 유방암의 효능을 현저히 향상시킬 수 있음을 발견하였다.그 메커니즘은mannose-mediatedPD-L1분해는 T 세포 활성화와 종양세포 사살을 촉진한다.mannose와 programmed cell death protein-1 (PD-1) 봉쇄 요법의 조합은 종양 성장을 현저히 억제하고 종양 보유 생쥐의 수명을 연장시킨다.또한, mannose-induced PD-L1분해는 DNA 손상 복구 유전자와 관련된 전령 RNA의 불안정성을 초래하여 유방암 세포'전리 방사선 치료에 민감하고 유방암 마우스에서 방사선 치료의 효능을 향상시킵니다.따라서 만코스는 여러 기전을 통해 종양 미세환경 (TME)을 조절해 화학요법과 방사선치료의 효능을 높일 수 있다.

앞서 언급한 매커니즘 외에도,mannose 또한 종양 세포에 대한 화학 요법 약물의 표적 세포 독성 효과를 강화할 수 있습니다.만코 수용체 CD206은 면역세포 (대식세포 및 수지상세포)와 림프구에서 주로 발현되는 I 형 경막 단백질이며, [23] 많은 악성 종양 세포의 표면에서도 과발현 된다.

with 나노 캐리어 표면 수정맨노스는 그들의 특정 세포를 강화시킨다특정 수용체 및 나노 의학 시스템과의 결합을 통해 섭취함으로써 약물을 선택적으로 전달합니다.만노스는 상향 조절 수용체 (up-regulated receptor) 발현 [21]을 가진 세포에 항암제를 타깃으로 할 가능성을 가지고 있다.메토트렉세이트 (Methotrexate, MTX)는 처음에는 급성 백혈병 [24]을 치료하기 위해 사용되었다.Fan 등 [25]은 MTX와 만노스로 구성된 캐러프리 나노입자를 합성하였으며, 만노스는 에스터 결합을 통해 MTX와 연결되었다.이 나노입자들이 내분열을 통해 리소솜으로 들어가면 MTX와 만니톨 사이의 에스터 결합이 가수분해되면서 MTX를 방출해 종양세포를 죽인다.Sheikhzadeh 등 (26)은 mannitol-modified poly(lactic-co-glycolic acid) 나노입자를 유방암 생쥐 모델에 이용하여 항암 면역을 성공적으로 유도하고, 종양미세환경 (TME)의 면역억제 미세환경을 변화시켰으며, 유방암 성장을 효과적으로 억제하였다.

요약하면, 만코는 종양세포의 포도당 대사를 억제하고 종양세포의 성장을 억제할 수 있다.또한 방사선 치료와 화학 요법을 병행할 경우 암세포에 대한 약물의 선택성과 세포 독성을 향상시켜 숙주 조직 세포의 안전을 보호하면서 종양의 효과적인 표적 사살을 달성합니다.

면역 조절 효과 3

포도당은 세포 내에서 에너지 생산, 저장, 조절에 중심적인 역할을 한다.만노스는 포도당의 C-2 이성질체로, 많은 식물과 과일, 특히 크랜베리에 자연적으로 존재한다.그러나 만코의 생리적 혈중 농도는 포도당의 50분의 1에 불과해 [27] 광범위한 관심을 받지 못했다.그러나 최근 연구에 따르면 일부 염증성 질환에서는 당화혈색소의 현저한 증가를 특징으로 하는 종양에서 관찰되는 Warburg 효과와 유사한 현상이 발생할 수 있는 것으로 나타났다.이 대사 기능은 다음에 대한 대상으로 가능성이 있습니다mannose'의 면역조절효과[28].

…의 적용자가면역질환에서 mannose그리고 염증성 질환도 점차 주목을 받기 시작했다.의 모델에서 그것을 연구들은 면역 당뇨 병과 기도 염증, mannose의 구강 관리 산소의 생산을 홍보 할 수 있고 종 (ROS)을 증가시 킴 으로써 지방산 산화, 따라서 TGF-β 및 활성화를 유도하는 CD4 + T 세포 규제 T 세포 (Treg)을 생산하는, 따라서 억제 면역 병적인 응답 [29].이 결론은 자가면역뇌수염 (EAE) 실험모델에서 추가로 검증되었다.황 등 (30)은 경구용 만니톨이 EAE의 발병을 지연시키고 Treg 세포 분화를 유도하여 EAE 재발을 방지함으로써 질병의 중증도를 낮출 수 있다는 것을 발견하였다.Liu 등 (31)도 mannitol이 Treg 세포 증식을 유도하고 장내 미생물 조직을 재형성함으로써 난소 절제 마우스에서 피질골 용적과 trabecular microarchitecture를 촉진시키는 한편, 골수의 골과 관련된 사이토카인의 발현을 억제하여 에스트로겐 결핍으로 유발된 골 손실을 완화시킬 수 있음을 발견하였다.따라서, 만니톨은 body&를 억제 할 수 있습니다#39;s는 Treg 세포를 유도하고 effector T 세포를 억제함으로써 염증반응을 일으킨다.

만코는 또한의 발현을 조절할 수 있다염증 성 요인IL-1 β 표현을 억제 함 으로써, 그렇게 함 으로써 lipopolysaccharide을 억제하는 것 (lp)-induced 대식 세포 활성화 및 대장 염의 진전을 억제 나트륨 glucuronate에서 쥐 유도 되고 있습니다.그것의 메커니즘은의 축적을 포함 한 세포 내 6-phosphogalactose, hypoxia-inducible의 활성화를 억제 한 요인인 (HIF) IV-1 α, 궁극적으로 줄이 LPS-induced IL-1 β 표정을지었다.린 et al. [33] autophagy 활성화 한 다는 것을 발견, 지연 IL-1 β-induced 쥐 chondrocyte 퇴화 되고 나트륨 골관절 염 iodate-induced 진행 억제 된다.조우 et al. [34] 또한 할 수 있 다는 것을 확인 mannose IL-1를 억제 할 수 있 β-induced chondrocyte ferroptosis HIF-2에서 α-dependent 태도, 으로써 진행 골관절 염 완화다.

Guo et al. [35]은 면역세포에 대한 직접적인 조절 효과 외에도 mannitol로 전처리한 사람 치주 인대 줄기 세포 (hPDLSC) 가 hPDLSC에서 IL-6발현을 억제함으로써 T 세포 증식을 억제하고 Treg 세포로의 T 세포 분화를 촉진한다는 것을 발견했다.요약하면, 면역세포에 대한 다면적 조절효과를 바탕으로, 만코는 자가면역질환 및 염증성 질환에 대한 안전하고 간단하며 효과적인 부가적 치료전략으로서 가능성을 지니고 있다.

4 결론 및 전망

만코스는 병원체 콜로니화를 방해하고, 포도당 대사 경로를 억제하며, 만코 수용체 매개 식균을 매개하는 등 다양한 생물학적 효과를 보유하고 있다.이러한 특성은 안전하고 효과적으로 항균, 항암, 면역조절 효과를 발휘하는 다양한 약물 개발에 활용되고 있다.만노스가 다양한 질환에 응용할 수 있는 큰 가능성을 보이지만, 항균 및 면역 기능을 통해 치주질환, 충치, 자가면역성 구강 점막 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는지는 아직 조사되어야 할 부분이다.앞으로의 메커니즘을 더 깊이 이해함으로써 기대된다mannose의 작용, 임상 치료에서 더 적극적이고 중요한 역할을 할 수 있습니다.

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