[화학공학] 히알루론산의 구조, 성능, 개질 및 응용에 대한 자료입니다

히알루론산 (히알루로난,히알루론산, HA)은 살아있는 유기체에서 자연적으로 발생하는 글리코사미노글리칸 (glycosaminoglycan)이다.1934년 미국 컬럼비아 대학의 칼 마이어 (Karl Meyer)와 존 파머 (John Palmer)에 의해 소의 유리체 유머에서 처음으로 분리되었다.'히알로노이드'와'우론산'[1] 이라는 단어에서 유래한'히알루론산'이라는 이름을 붙였다.이후 앙드레 발라즈 (Endre Balazs)는 다양한 분자 형태 (산과 염 형태 포함)를 포괄하기 위해, 다당류에 대한 국제 명명 협약에 맞춰 히알루론산의 이름을 붙이기 위해 1986년에"hy 알루로난 (hy aluronan)"이라는 용어를 만들었다 [2].히알루론산은 세포 기질 및 다양한 조직의 중요한 구성 요소이며, 세포의 증식, 이동 및 분화를 조절하는 등 다양한 중요한 생리적 기능을 가지고 있습니다;천연 보습;연골을 보호하기 위해 관절을 윤활유;단백질 합성 조절;염증반응 조절;조절 면역 기능;상처 치유 촉진 등.

루 론 acid'의 독특한 점탄성, 생체 적합성 및 분해성으로 인해 안과 수술 보조제, 수술 후 유착 방지제, 상처 치유 및 재생 보조제, 약물 운반체, 조직 공학 스캐폴드 등으로 생물 의학 분야에 광범위하게 응용되고 있습니다.본 글에서는 히알루론산의 구조, 성질 및 화학적 개질 방법에 대해 설명하고, 현재 생의학 분야에서의 응용 현황에 대해 설명한다.루 론 acid'의 독특한 구조적 특성 및 우수한 특성은 생물 의학 분야에서 매우 유망한 응용 분야를 가지고 있음을 의미합니다.이 리뷰의 목적은 researchers&를 높이는 것입니다#39;히알루론산에 대한 종합적인 설명을 제공함으로써 히알루론산에 대한 관심을 갖게하고, 새로운 히알루론산 생의학 소재 설계를 위한 몇 가지 지침을 제공하고자 한다.

히알루론산의 구조, 성질 및 생리적 기능 1

1. 히알루론산의 화학구조 1

히알루론산은glycosaminoglycan (mucopolysaccharide 라고도 함) 과의 구성원입니다.다른 글리코사미노글리칸과 마찬가지로 히알루론산은 아미노헥소스와 헥수론산의 이당류 단위가 반복되어 구성된 고분자 선형 다당류이다.그러나 유일하게 황산염이 없는 글리코사미노글리칸이며 핵단백질과 공유적으로 연결되어 프로테오글리칸을 형성하지 않는 유일한 글리코사미노글리칸이다.대부분의 글리코사미노글리칸과 달리 히알루론산은 세포&를 경유하지 않고 막 단백질을 통해 세포막에서 합성된다#39;s 골기구 [3].자연 루 론의 disaccharide 단위 산은 D-glucuronic 산의 그리고 N-acetyl-D-glucosamine로 구성 된, β-1으로 연결 되어 있는, 3 glycosidic 본드, 그리고 disaccharide 장치는 β-1으로 연결 되어 있고, 4 glycosidic 본드, i. e. [(1 → 3)-β-D-GlcNAc-(1 → 4)-β-D-GlcUA] (그림 1 참조), 분자의 무게를 싣고 가고 10월 7일까지 Da [4].모두 설탕을 채택 β-configuration, 수산기들과, 카르, acetamido고 e-bonding 위치에서 hydroxymethyl 그룹, 루 론 산은 매우 안정적인 열정적으로 만들고 있다.

1. 히알루론산의 2가지 성질

루 론 산는 냄새가 없는 흰색의 무정형 고체이다.흡습성이 강하며, 물에 녹지만 유기용매에는 녹지 않는다.히알루론산의 분자구조에서 친수성 그룹은 모두 당고리의 평행 위치에 있는 반면, 소수성 수소 원자는 축방향으로 소수성 영역을 형성한다.분자 사슬의 단당류 분자 간의 수소 결합으로 인해 히알루론산 분자 사슬은 우주에서 단단한 기둥 모양의 나선 구조를 형성한다.수용액에서 히알루론산 분자는 팽창된 무작위 코일 구조를 형성한다.더 낮은 농도에서는 이러한 히알루론산 사슬이 서로 얽혀 독특한 레토릭 특성을 가진 연속적인 3차원 네트워크 구조를 형성하기도 합니다.물 분자는 히알루론산 분자가 수소 결합을 통해 형성된 네트워크에 고정되어 쉽게 손실되지 않습니다.연구에 따르면 히알루론산은 자체 무게의 약 1000배를 물에 흡착할 수 있어 자연에서 발견된 최고의 천연 수분 유지 물질이라고 합니다.1% 용액은 겔을 형성할 수 있지만 압력에 의해 쉽게 유체가 되어 주사침의 좁은 통로를 통과할 수 있다.유사 플라스틱 (pseudoplastic) 물질이다.히알루론산 용액의 특별한 레토릭 특성은 이상적인 윤활제로 만들어 주며, 대부분의 조직의 표면을 분리하고 서로 미끄러지게 할 수 있습니다.

1. 히알루론산의 분해 3

…의 저하루 론 산체내에서 주로 효소가수분해와 활성산소 분해를 통해 글리코시드 결합이 끊어지는 탈중합 과정으로 볼 수 있다.체내의 히알루론산의 효소분해는 주로 hyaluronidase 계열에서 수행되는데, HYAL-1, HYAL-2, HYAL-3, HYAL-4, HYAL-P1, PH-20 [5]의 6가지가 있다.그중 효소가 가장 많이 분비되는 효소는 하이랄-1 효소와 하이랄-2 효소이다.HYAL-2 (세포막에 위치)는고 분자량 HA (>1MDa)를 20kDa의 조각으로 쪼개준다.HYAL-1 (lysosomes)에 위치 한 다음 고수이 파편 tetroses으로 바 꾼 다면, 추가로 변환 되는 단 당 류에 의해 다른 효소들의 행동 (예를들어 β-glucuronidase, β-N-acetylglucosaminidase)다.이러한 분해산물은 인체에 존재하는 천연물질이기 때문에 보디 &에 참여할 수 있다#39;s 자신의 제거 과정.반면 조직염증 등으로 생성된 활성산소는 글리코시드 결합을 쪼개어 히알루론산의 산화분해를 일으키기도 한다.히알루론산의 이화작용은 현장 (예를 들어, 세포 밖 기질에서), 세포 내, 림프절에서 일어난다.사슬이 긴 히알루론산은 효소와 활성산소에 의해 현장에서 분해되어 더 작은 히알루론산 올리고당을 생성합니다.이후 이러한 올리고당류는 세포와 림프절 내부에서 추가적인 대사과정을 거쳐 최종적으로 순환계로 들어가 간과 신장에 의해 제거된다 [6].

1. 히알루론산의 생리기능 4

루 론 산세포외기질 (extracellular matrix)의 중요한 구성 요소이다.과거 히알루론산은 단순한 공간을 채우는 물질로 여겨졌고, 점차 그 중요성이 인식되기 시작했다.수분 흡수력이 높기 때문에 인체 내에서 히알루론산의 주된 역할은 구조 지지 및 수분 보유입니다.세포 및 기타 세포 외 기질 성분 (콜라겐 및 엘라스틴 포함)에 대한 윤활 및 충격 흡수를 제공하는 동시에 조직의 수분 균형을 조절하고 세포 이동 및 증식에 유리한 환경을 제공합니다.또한 히알루론산은 등뼈에 음전하를 띤 카르복실기가 많아 이온 교환기 역할을 하며 세포 주변의 케이션 농도를 조절할 수 있다.또한, 히알루론산은 세포외 기질과 세포막에 있는 다양한 단백질 수용체에 결합하여 세포의 신호 전달에 참여하고 세포의 증식, 이동, 분화, 접착 등 다양한 세포 활동을 조절하는 신호분자 역할을 하기도 한다.따라서 인체의 생리적 기능을 조절하는 역할을 하는데, 예를 들어 히알루론산은 CD44 수용체와의 결합을 통해 염증 부위의 백혈구의 응집을 촉진시켜 신체 's 면역 항염증 효과 [7].

의이 신호 조절 효과루 론 산분자량이 다른 히알루론산이 서로 다른 신호경로를 유발시키는 등 분자량과 관련이 있다.고분자량 히알루론산 (<100kDa)은 항혈관형성, scar-inhibitor, 항염증 효과를 나타내며, 저분자량 히알루론산 (<100kDa)은 염증, 면역자극, 흉터 형성 및 혈관형성 [8]을 촉진하며 반대의 효과를 나타낸다.이 차이의 원인은 아직 불확실하다.한 가지 가설은 고분자량 히알루론산은 세포막에 수용체 단백질을 집적시키는 효과가 있는 반면, 저분자량 히알루론산은 이런 효과가 없기 때문에 [9] 수용체 활성에 차이가 생겨 생리적 기능이 달라진다는 것이다.

루 론 산주변 환경의 상대 습도에 따라 수분 흡수를 조절할 수 있는 지능형 보습인자로 세포와 조직의 수분 밸런스를 조절한다.피부에서는 이러한 보습력이 뛰어난 히알루론산이 콜라겐, 엘라스틴과 함께 수분 함량이 높은 세포 밖 콜로이드 기질을 형성해 피부에 회복력과 탄력을 부여한다.동시에 히알루론산은 활성산소를 제거하는 효과도 있다.위에서 언급했듯이 활성산소는 히알루론산을 산화, 분해할 수 있으며, 히알루론산은이 분해반응을 이용하여 자신의 빠른 신진대사를 통해 체내의 활성산소를 제거한다.

히알루론산은 활액의 주성분이기도 하며, 높은 점탄성은 관절을 보호하는 데 중요한 역할을 합니다.그것은 조직 사이의 마찰을 감소시키는 보행과 같은 낮은 충격 주파수에서 점성 액체입니다;스트레스의 충격을 완충하는 가동과 같은 높은 충격 주파수의 탄성 액체;그리고 하중을 받으면 젤 같은 탄성체가, 관절에 가해지는 압력을 줄여주는 쿠션 역할을 한다 [10].

루 론 산또한 조직 상처 치유를 촉진하는 역할을 하며이 과정에서 인정받는 주요 화합물입니다.면역반응의 활성화와 조절, 혈관생성의 촉진, 세포증식과 이동에 중요한 역할을 한다.염증 단계에서 분자량이 높은 히알루론산이 증가하면 물을 흡수해 팽창하고 세포 이동에 적합한 다공성 비계를 생성해 호중구의 이동을 억제하고 염증 반응을 감소시킨다.증식 단계에서 히알루로난 올리고당류는 혈관 생성과 섬유아세포의 상처 조직으로의 이동을 촉진하며, 그곳에서 새로운 세포 밖 기질을 구축한다.재건 단계에서는 히알루론산이 반흔의 생성을 조절한다 [11].

히알루론산 2 공업 생산

루 론 산인간의 탯줄, 관절 활액, 피부, 흉부 림프액, 유리 유머, 수탉 빗을 포함하여 동물에서 다양한 조직의 세포 기질 및 윤활액에서 널리 발견됩니다.수탉 빗은 현재 히알루론산 함량이 가장 높은 것으로 밝혀진 동물 조직이다 (표 1 참조) [4].히알루론산의 추출공정은 일반적으로 이렇게 갓 채취한 히알루론산이 풍부한 조직을 균질화, 추출, 강수, 불순물 제거 등의 완벽한 공정을 거쳐 최종적으로 고순도의 히알루론산을 얻는다.추출법은 단순한 공정흐름을 보이지만 원료의 공급원이 한정되어 있고 효율이 낮고 비용이 많이 드는 등의 제한을 받아 점차 발효법으로 대체되고 있다.

미생물 발효를 사용하여 준비합니다루 론 산1970년대에 처음 등장했지만, 1985년 일본 시세이도가 연쇄상구균 발효액을 이용해 히알루론산을 제조했다는 보고가 처음 나왔다.이로 인해 생물학적 발효법이 개발되어 점차 전통적인 동물 조직 추출법을 대체하게 되었고 오늘날 히알루론산 생산의 국제적인 주류 방법이 되었다 [12].현재 상업적으로 생산되는 히알루론산 균주로는 Streptococcus와 Bacillus subtilis 가 있다.

히알루론산의 화학적 변형 3

…의 거주 시간순수한 히알루론산인체에서는 피부나 관절에 주사 후 반감기가 24시간 이내로 비교적 짧다 [13].이 때문에 생의학 분야에서 응용이 크게 제한된다.그러나 히알루론산은 탈아세틸화에 의해 노출된 카르복실기, 히드록실기, 아미노기를 포함한 여러 활성 그룹으로 인해 더욱 화학적으로 변형될 수 있으며, 이를 통해 더 나은 기계적 강도, 레올로지 특성 및 효소 가수분해에 대한 저항성 등을 가질 수 있어 생의학적 응용의 범위가 확대될 수 있다.

3.1 카복실기 개질

3.1.1 아미 화 반응

의 카르복실기루 론 산카르 보디이 미드, 2-클로로-4,6-디메틸-1,3,5-트리아 진 (CDMT), 2-클로로-1-메틸 리오 도피 리딘 (CMPI), 1,1,1'-카보닐디이미다졸 (CDI) 등이 활성화 [14~17] 된 후 효율적으로 아미노화합물과 반응하여 아미드 결합을 형성한다 (그림 2 참조). 그 중에서 가장 널리 사용되는 활성제는 1-에틸-3-(3-dimethylaminopropyl) 카보디이미드 (EDC)이다.반응 메커니즘은 다음과 같습니다:먼저 EDC의 활성화 된 카르복실기는 o-아세틸 isourea 중간체를 형성 한 다음 아미노기는 친핵성 공격을 수행하여 아미드 결합을 형성합니다.또한 o-아세틸 이소레아 중간체는 물과 반응하여 안정적인 부산물인 n-아세틸루레아를 형성하기 위해 빠르게 재배열되기 쉬우므로, n-아세틸루레아의 형성을 막기 위해 활성화 중에 N-succinimide (NHS)나 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT)을 첨가하여 안정적이고 가수분해물에 강한 중간체를 형성한다 (그림 3 참조) [18].

반면 EDC 활성화 반응의 최적 pH는 3.5~4.5 이며 아미노기가 높은 pK a 값을 가진다.이러한 pH 조건에서는 양성자 아미노기의 친핵성이 감소되고, 활성화된 카르복실기와의 반응성도 감소된다.아미노기를 낮은 pK a (pK a ≈2~3)인 하이드라지드로 치환하면 [19] 반응성을 높일 수 있다.히알루론산 젤가교제로 디히드라지드로 준비하면 기계적 특성이 더 강하다.히알루론산과 반응하기 위해 아디포일디히드라지드 (ADH)를 과다하게 사용하면 단능화반응만이 일어나 안정한 히알루론산-adh 유도체를 형성하여 다른 히드라지드를 더 기능화를 위한 반응부위로 보유한다 (그림 2 참조) 실제로 많은 히알루론산-히드라지드 중간체가 히알루론산 자체의 반응에 의해보다는 이미 활성화된 약물과 히알루론산 중간체의 반응에 의해 히알루론산-약물 전구체가 형성된다,히알루론산을 직접 사용했을 때의 주요 부산물은 n-아세틸루레아이기 때문이다.

3. 1. 2 Esterification

히알루론산의 카르복실기는 아미노화합물과 반응하는외에 지방이나 방향족의 알콜과도 에스테르화반응을 일으킬수 있다.상술한 활성화 시약은 히알루론산 카르복실기의 에스테르화를 촉매하는 데에도 사용될 수 있다.활성화된 히알루론산은 또한 자신의 히드록실기와 가교반응을 일으켜 자가가교겔 (가교구조에는 가교제가 포함되지 않음)을 형성할 수 있다.알코올과의 에스테르화 이외에,루 론 산또한 할로알케인 및 에폭사이드와 반응하여 에스테르 결합을 형성할 수 있다 (그림 4 참조) [20, 21].

3. 2 히드록시기 개질

3. 2. 1 Etherification

히알루로니다제의 존재로 인해 천연 히알루론산의 인체내 반감기는 비교적 짧다.따라서 시중의 다양한 히알루론산 필러는 일반적으로 효소 가수분해에 대한 저항성을 향상시키고 체내 유지 시간을 연장하기 위해 화학적 교차 연결 방식을 사용합니다.1964년 로랑 등 [22]은 히알루론산의 교차 연결 반응을 처음으로 보고하였다.교반제로 1,2,3,4-diepoxbutane을 사용하였으며, pH 13~14의 강한 알칼리 조건에서 반응이 일어났다.현재 전 세계 주요 제조업체에서 사용하는 교반작용제로는 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE), 1,2,7,8-diepoxyoctane (DEO), divinyl sulfone (DVS) 등이 있으며 (그림 5 참조) [23], 주로 사용된다크로스 링크 히알루론산etherification을 통해 서다.에테르화는 일반적으로 강한 알칼리성 조건에서 일어난다.여기서, 히드록실기는 탈양성자 (pK a ≈ 10)를 거쳐 강한 친핵성 산소 음이온을 형성하며, 탈양성자가 된 카르복실기에 우선적으로 친핵적으로 첨가되어 에테르 결합을 형성한다.산성 조건 (pH 2~4.5), 히드록시기의 탈양성자가 감소되고, 음전하를 띤 카르복실기가 에폭시 그룹에 대한 공격에 의해 에스터 결합이 주로 형성된다 (그림 5 참조) [24].그러나 토미하타와 이카다 [25]는 약산성 및 중성 조건 (pH = 4.7, 6.1, 8.0) 에서는 여전히 산물이 에테르가 지배하는 것으로 나타났다.

3. 2. 2 Esterification

의 히드록시기루 론 산또한 활성화 된 카르복실산, anhydrides 및 산 클로라이드와 같은 활성 그룹과 에스테르화 반응을 겪을 수 있습니다.예를 들어, 코라디니 등 (26)은 피리딘 또는 디메틸 아미노 피리딘 존재 하에 히알루론산의 트리메틸 피리딘 염에 히드록시기와 반응하여 히알루론산-부티르산 전구체를 형성하기 위해 부티르산 무수물을 사용하였다고 보고하였다.이 히알루론산-뷰티르산 전구체 약물은 뷰티르산의 원래 약리학적 효과를 유지할 뿐만 아니라 세포에 의한 뷰티르산의 섭취를 촉진하고 종양 세포의 성장을 억제하는 뷰티르산의 효과를 개선합니다.실제로 히알루론산-부티르산은 CD44 수용체의 중재 하에 MCF-7인간 유방암 세포에 완전히 내분해 비교적 분명한 종양 표적을 보여줍니다.

3. 2. 3기타 반응

의 히드록시기루 론 산글루타알데히드와 교차 연결 반응을 일으켜 헤미칼릭스 [26]를 형성하는 등 다른 반응을 겪을 수도 있다.이 반응은 알데히드 그룹을 활성화하고 반응을 촉매하기 위해 산성 조건을 필요로 한다.그러나 결과물인 hemiketal은 산성 조건에서 가수분해되기 쉬우므로 [27] 교반된 생성물을 안정화시키기 위해 반응 말기에 중화가 필요하다.또한, 히알루론산의 히드록시기 역시 시아노겐 브로마이드에 의해 활성화되어 수용액 단계에서 아민 화합물과 반응하여 카바메이트를 형성할 수 있다 [28].

3. 3 탈 아세틸화 및 아미 화

아세틸기의 탈아세틸화에 의해 형성된 유리아미노기 on루 론 산수정 반응을 위한 활성 사이트로도 사용할 수 있습니다.활성화된 카르복실산과 반응하여 아미드 화합물을 형성하거나, 심지어 자신의 카르복실기와 자가 교반 과정을 거쳐 겔을 형성할 수 있다.그러나 탈아세틸화는 온화한 조건에서도 히알루론산의 저하를 유발할 수 있으므로 [29]이 방법은 일반적으로 히알루론산 개질에는 사용되지 않는다.

3. 4   복잡 한 수정

또한 히알루론산은 다른 물질과 결합하여 각각의 장점을 살리고 부족한 부분을 보완하여 사용할 수 있습니다.예를들어,히알루론산과 키토산정전기 상호작용을 통해 나노입자를 형성하기 위해 결합될 수 있으며, 이를 통해 파파인을 부하하고 새로운 계면활성제 (30)를 형성할 수 있다;히알루론산과 젤라틴은 유화 응고를 통해 결합될 수 있으며, 다른 후처리 방법에 의해 매끄럽고 주름지고 다공성 미립구를 얻을 수 있다 [31];히알루론산과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 조합은 효소 가수분해에 대한 겔의 저항성을 향상시킬 수 있다 (32, 33);히알루론산과 콜라겐을 함께 사용하면 기계적 성질이 더 좋아집니다.

3. 5 금속 복합체

루 론 산O와 N 원자가 풍부하고, Fe3+, Zn2+, Cu2+, Ni2+ 등과 같은 다양한 금속 이온과 조정 결합을 형성할 수 있습니다.협응은 용액 속의 히알루론산의 구조를 변화시키고 더 많은 생물학적 기능을 부여한다 [34].예를 들어 게데온 리히터의 퀴리오신겔은 히알루론산과 Zn2+의 복합체로서 히알루론산의 구조를 무작위 코일에서 구형의 구조로 조정작용을 통해 변화시켜 결합되어 있는 물분자층의 두께를 줄이고 결합을보다 안정적으로 한다.임상 실험에 따르면이 젤은 상처 치유를 효과적으로 촉진하고 상처 감염을 예방할 수 있다.

히알루론산 및 유도체의 생의학적 응용 4

루 론 acid'의 독특한 특성으로 인해 광범위한 생물 의학 응용 프로그램에 적합합니다.발라즈 [35]는 히알루론산과 그 유도체의 임상적 응용을 5가지로 나눈다.

(1) 점안술:연약한 조직을 보호하고 안과 수술 등 외과 수술에 공간을 제공;

(2) 점증술:피부, 괄약근, 성대, 인두조직 등 조직 공간을 채우고 확장하는 것;

(3) 점분리:유착 및 과도한 흉터를 방지하기 위해 수술이나 외상으로 인한 손상된 결합 조직 표면을 분리;

(4) 점성보충 (viscosupplimentation):관절염에서 윤활액을 교체하는 등 조직액을 대체하거나 보충하여 통증을 완화시키는 것;

(5) 점성 보호 (viscoprotection):건강하거나 손상된 조직 표면을 건조하거나 유해한 환경의 영향으로부터 보호하고, 조직 표면 치유를 촉진한다.

4. 1 안과

루 론 산주요 구성 요소는 eye's 유리체 유머이며 주로 안과 수술에서 백내장 수술이나 안구 내 수정체 삽입과 같은 수술 중 손실된 유리체 유머를 대체하기 위해 사용됩니다.한편, 히알루론산은 안과 수술에서 점탄성 보호제로도 사용되며 각막 상피를 보호하고 기계적 충격을 완충하며 안구 전방의 적절한 깊이와 모양을 유지하고 안구 내 조직을 보호하며 유리체 탈출증을 막고 외과적 수술을 용이하게 한다 [36].히알루론산은 안구건조증 치료를 위한 안약의 주성분이기도하다.눈물막 파열 시간을 효과적으로 연장하고 안구건조증 환자의 눈깜빡임 횟수를 줄이며 건조증, 자극, 가려움, 통증 등의 증상을 완화시킬 수 있다.

4. 피부 필러 2가지

루 론 산피부 조직에서 널리 발견되는 천연 보습제이며, 그 농도는 2에 달할 수 있습니다.5g/L다.나이가 들수록 피부 속 히알루론산의 양이 점차 감소해 진피가 탈수되고 주름이 깊어지며 탄력이 떨어진다.히알루론산은 점탄성, 가소성, 생분해성이 높고 생체적합성이 우수하며 종특이성이 없어 얼굴 노화를 치료하는 피부 필러로 널리 사용된다.국제미용성형외과학회 (ISAPS)의 통계에 따르면 히알루론산 필러를 사용한 경우 최소침습 미용시술 중 보툴리눔 톡신에 이어 2위를 차지하고 있다.그러나 인체내의 천연 히알루론산은 유지주기가 매우 짧아 충진과 개조의 장기적인 효과를 보장할수 없다.따라서 물리적 또는 화학적 교차 연결 보호 방법은 일반적으로 히알루론산의 효소 가수분해에 대한 저항성을 높이고 체내 유지 시간을 연장하기 위해 사용됩니다.

4. 유착 방지 및 상처 치유 3

수술후 조직유착은 외과수술에서 큰 문제로서 장기적으로 심각한 임상합병증을 초래하여 외과수술결과에 영향을 주고 환자에게 고통과 불편을 초래할수 있다.많은 연구에서 히알루론산이 유착을 막고 상처 치유를 촉진하는 데 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌습니다.…의 메커니즘루 론 산조직유착을 방지함에 있어서 주로 다음과 같은것을 포함한다:(1) 물리적인 차폐를 통해 조직을 분리하는데 이는 또한 염증매개체와 세균을 보호할수 있어 보호역할을 놀기도 한다;(2) 혈액 섬유소의 용해를 촉진하는 동시에, CD44 수용체의 발현을 자극하여 중간엽세포의 증식을 촉진함;(3) 대식세포의 기능과 활동 강화, 콜라겐 합성 조절, 혈액 섬유소의 침전 감소, 상처 치유 촉진 및 흉터 형성 감소;(4) 기계적 손상을 줄이고 윤활과 수분을 제공하기 위해 조직 표면에 보호막을 형성;(5) 흡수하여 팽창하여 출혈점을 압박하고 출혈을 억제 [38] 한다.

현재 피부 상처 회복에 Epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor (bFGF) 등이 널리 사용되고 있지만 이들 제품은 일반적으로 동결 건조 분말 형태로 사용 전 냉장고에 보관해야 하며 반감기가 매우 짧아 매일 반복적으로 도포해야 한다.Yamamoto 등 39)은 고분자 히알루론산과 저분자 히알루론산에 의해 형성된 이중층 상처 드레싱이 보고되었으며, 고분자 교반된 히알루론산이 보조제의 상층을 형성하고 그저분자 히알루론산, 아르기닌, 비타민 C 유도체 및 EGF 가 하층을 형성합니다.실험 결과에 따르면이 상처 보충제는 EGF의 활성을 유지하고 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)와 간세포 성장 인자 (HGF)의 분비를 촉진할 수 있습니다.

4. 4 관절염

루 론 산관절 연골 및 활액의 주 성분이다.정상적이고 건강한 관절에서는 거의 마찰 없이 통증 없이 운동을 수행할 수 있다.그러나 골관절염이나 류마티스 관절염과 같은 관절질환이 발생하면 활액내 히알루론산의 농도가 현저히 감소하고, 분자량이 크게 감소하며, 연골도 저하되고 파괴되어 뼈와 뼈의 마찰로 관절 운동이 뻣뻣해지고 통증이 발생한다.외인성 고분자량 히알루론산을 관절에 주입하면 관절액이 정상 상태로 회복되고 연골의 점진적인 자연 회복을 촉진한다.동시에 주입한 히알루론산은 또 관절강의 생물환경을 개선하고 내인성 히알루론산의 합성을 촉진하며 관절기능을 향상시킨다.하지만 히알루론산의 체내 반감기가 짧기 때문에 관절 병변 치료를 위해서는 반복적이고 잦은 주사가 필요하며, 이는 환자 ' s 고통을 받고 있다.최근 조던 등 [40]은 히알루론산과 키토산을 혼합해 만든 새로운 형태의 겔을 발표했다.키토산을 첨가하면 히알루론산의 분해 방지 능력이 향상될 뿐만 아니라 치료 효과도 향상된다.이 연구는 관절 질환 치료를 위한 점성 히알루론산 보충제를 개선할 수 있는 새로운 방향을 제시한다.

최근이 점탄성 보충요법이 관절염 치료에 효과가 있는지에 대한 논란이 일고 있다.2013년 미국 정형 외과 학회에서 발표한'증거 기반 무릎 골관절염 치료 지침'제2 판에는 증상이 나타나는 무릎 골관절염 치료에는 히알루론산이 권장되지 않는다고 명확히 명시돼 있다.그들은 많은 연구에서고 분자량의 효과가 밝혀졌지만루 론 산골관절염의 치료에 대해 대조구에 비해 통계적으로 차이가 있는데,이 차이는 최소 임상적으로 중요한 차이 (MCII) 기준을 충족시키지 못하므로 임상적으로 유의한 차이가 없다.

4. 5 마약 운반체 (Drug carrier)

루 론 산좋은 생체 적합성, 높은 친수성, 높은 점탄성, 분해성 및 세포 표면 수용체 (CD44 및 RHAMM 등)에 특이적 결합으로 인해 약물 전달체로 사용될 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.반면, 히알루론산의 화학 구조로부터 카르복실기, 히드록실기, 아세틸화 아미노기 등 다양한 반응 부위를 가지고 있어 다양한 화학적 개질 방법을 이용하여 약물 전구체 및 운반체를 구성하는데 사용될 수 있다.현재 히알루론산 및 그 유도체는 항염증 약물, 항종양 약물, 단백질 펩타이드 약물 및 유전자 약물 등 다양한 약물의 약물 전달 시스템을 구축하는데 사용되고 있으며, 이는 약물의 혈액 순환 거주 시간을 크게 연장시키고, 세포 흡수량을 증가시키며, 생체 이용성을 향상시키고, 투여되는 약물의 양을 줄이고, 부작용을 감소시킬 수 있다 [8, 41].종 등 42)은 1, 4-dithio-D,L-threitol (DTT) 촉매 하에서 이황화 결합에 의해 교차되는 히알루론산 (hyaluronic acid-lysine-lipoic acid, HA-Lys-LA) 공유결합으로 구성된 환원에 민감하고, 가역적으로 교차되는 히알루론산 나노입자를 보고하였으며, 약물인 독소루비신 (doxorubicin)은 생리학적 조건에서 약물의 거주시간을 향상시키기 위해 이황화 결합에 의해 교차된다.

이 나노캐리어는 표면에 위치한 히알루론산을 통해 DOX에 내성이 있는 MCF-7인간 유방암 세포의 표면에 과발현 된 CD44 수용체와 특이적으로 결합함으로써 약물의 세포 흡수량을 증가시킨다.그 후 나노캐리어 (nanocarrier) 가 부풀어져 종양세포에서 과발현 된 글루타티온 (glutathione)에 의한 이황화결합의 파손을 촉매화하여 효과적으로 종양의 성장을 억제하여 약물을 방출한다 (그림 6과 같이) 또한 Park 등 [43]은 siRNA 형질전환에도 유사한 약물전달체를 사용하였다고 보고하였다.a를 설계하고 합성하였다루 론 acid-poly(dimethylaminoethyl methacrylate) (HPD)는 폴리머를 siRNA 전달 매개체로 접목하고, 이황화 결합을 통해 교차로 연결하였다.In vitro 실험 결과 cross-linked siRNA 복합체 (C-siRNA-HPD)는 흑색종 세포가 CD44를 과발현 할 때 더 안정적이며 더 효과적으로 차지할 수 있어 siRNA transfection 효율을 향상시킬 수 있는 것으로 나타났다.In vivo 실험 결과, 생쥐에서 전신 투여 후 C-siRNA-HPD 가 선택적으로 종양에 축적되어 종양을 표적화하는 특성을 입증하였다.

4. 조직공학 6

조직공학은 1980년대에 등장한 새로운 학제간 주제로서 최근 조직 및 장기재생의학의 연구 거점으로 부각되고 있다.루 론 산인체 내 많은 조직의 중요한 구성 요소이며 세포 외 기질의 주요 구성 요소입니다.세포 증식, 이동 및 분화에 영향을 미치고 상처 치유를 촉진하여 조직 공학에 이상적인 원료입니다.그러나 히알루론산젤의 약한 기계적 성질, 높은 부종성, 매끄러운 표면구조, 효소가수분해에 대한 저항성 부족 등은 조직공학에 응용하는 데 한계가 있다.따라서 이들을 조직공학의 scaffold로 활용할 가능성을 높이기 위해서는 부족한 부분을 보완하기 위해 필요한 화학적 개량이 요구된다.한 가지 좋은 방법은 복제를 위한 다른 생체재료를 선택하는 것인데, 여러 재료의 장점을 결합하여 각각의 other&를 보완할 수 있다#39; s 단점.예를 들어, 알긴산나트륨과 히알루론산이 교반되어 다공성 합성 겔을 형성할 수 있다.고분자의 농도와 두 다당류의 비율을 조절함으로써 합성 겔의 팽창 속도, 공극률 및 효소 가수분해에 대한 저항성을 조절할 수 있으며, 세포 부착 및 증식에 좋은 생물학적 환경을 제공할 수 있다 [44].

4. 7 Biomimetics

약물의 고처리량 스크리닝은 일반적으로 2D in vitro 세포학적 평가를 통해 이루어지지만,이 방법은 생체에서의 실제 결과와 크게 다르다.3D 스캐폴드를 이용해 세포 미세환경을 시뮬레이션하는 것이 실제 조건에 더 부합한다.루 론 산세포 외 기질의 중요한 요소이며, 이를 이용하여 3D 배양액을 구성하면 세포의 생체내 성장 환경을 모방하는데 더욱 적합할 것이다.히알루론산 자체가 음전하를 띠고 있어 세포부착을 방해하기 때문에 세포부착을 촉진하기 위해 다른 생체물질과 결합할 필요가 있다.Zhang 등은 히알루론산과 키토산을 이용하여 항암제의 고처리량 스크리닝용 3D 배양액으로서 U-118MG 인체 악성 교종세포의 세포외 기질 미세환경을 모방하기 위한 3D 다공성 스캐폴드 소재를 제작하였다.비계 2D 문화 중간과 비교 했을 때, 루 론 acid-chitosan 문화 중간 spheroids 종양의 형성을 홍보 할 수 있 및 upregulate CD44의 표현, nestin, Musashi-1, GFAP 그리고 HIF-1 α 단백질이다.

5 결론

루 론 산1950년대 말 인간 의학에 처음 사용된 이래 60년 이상의 역사를 가지고 있습니다.히알루론산은 특수한 레토릭성질과 생리기능으로 인하여 생물의학분야에서 널리 리용되고있다.지금까지 새로운 히알루론산 유도체 설계에 대한 연구는 큰 진전을 이루었으며, 점점 더 많은 히알루론산 제품이 개발되어 생물 의학 응용 분야의 공백을 메우고 있습니다.본 논문은 히알루론산의 구조적 특성, 합성 개질 및 생의학적 응용에 대해 고찰한다.하지만 히알루론산의 생리학적 기능에 대해서는 아직 풀리지 않은 점이 많다.현재 상용화된 히알루론산 생체 재료는 여전히 일정한 결함을 가지고 있어 생물 의학 분야에서 히알루론산의 폭넓은 응용을 촉진하려면 더 많은 개선이 필요합니다.

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