Ginsenoside Rb1과 우울증에 관한 연구

우울증은 현재 많은 관심을 받고 있는 정신질환이다.그것의 핵심 증상은 명백한 기분 저하, 쾌감 상실, 그리고 비정상적인 식습관과 수면 습관이다.일반적으로 생물학적 요인, 유전적 요인, 환경적 요인, 심리적 요인 등이 복합적으로 작용하여 발생하는 것으로 알려져 있다.세계보건기구 (who)에 따르면 우울증 [1] 환자의 신체적 또는 정신적 장애가 증가함에 따라 우울증은 세계적으로 가장 부담스러운 질병 중 하나가 되었다.이로 인한 스트레스는 환자와 가족에게 고통을 초래할 뿐만 아니라 거시적 관점에서도 사회발달에 부정적인 영향을 미친다.현재 우울증에 대한 임상치료에는 대개 약물치료와 심리치료가 포함된다.약물 치료의 관점에서 볼 때, 일반적으로 사용되는 모노아민 산화효소 억제제나 삼환계 항우울제와 같은 항우울제는 환자의 순응도가 떨어지고, 단일 표적이 되며, 많은 부작용 [2] 등의 단점이 있다.

수많은 고대 의학 문헌에 기록된 것처럼 한의학으로 우울증을 치료한 경험이 풍부하다.전통 한약의 화학 조성의 복잡성과 약리학 대상의 다양성으로 인해 전통 한약의 독특한 이론 지도 및 변증법적 사고와 결합하여 천연 약재의 항우울제 효과와 전통 한약 제조법이 점점 더 많은 관심을 끌고 있습니다.인삼은 옛날부터 알려져 왔다중국에서"약초의 왕"으로 불리우며 음을 보양하고 생명을 보충하며 생명력을 강화하고 기초를 공고히 하는 기능을 가진 중국 최고의 약초이다.선농벤조징 (신의 남편's Classic 의이Materia Medica)에는 인삼이"주로 다섯 가지 내장을 보양하고, 마음을 안정시키며, 심신을 안정시키고, 두근거림을 멈추게 하며, 시력을 좋게하고, 정신과 지력을 원기 회복시킨다"고 되어 있다.

그것의 생물학적 활동은 증가 활력, 개선 된 스트레스 저항, 노화 방지 특성 및 면역 odulatory 활성을 포함한다.또한, 인삼은 허혈증/재관류 손상의 예방, 알츠하이머 & 등 다양한 신경 영양 및 신경 보호 효과가 있습니다#39, s 병과 항우울제 효과.그것의 주된 활성성분은 ginsenosides입니다다.많은 학자들은 동물 모델과 행동 실험을 통해 ginsenosides, ginsenosides Rg1, Rb1, Re, Rg3등과 그들의 대사 산물인 protopanaxadiol [20(S)-protopanaxadiol] 모두 특정 항우울제 효과가 있다는 것을 발견했습니다.작용 기전은 시상하부-뇌하수체-부신 (HPA) 축과 모노아민 신경전달물질 (MA) 조절을 포함한다.

우울증 치료에서 ginsenosides의 작용기전 1

우울증의 원인은 현재 명확하지 않으며, 이에 대해서는 여러 가지 설이 있다.대부분의 연구는 신경내분비계, 신경면역계, 신경전달계, 신경영양성 물질에 집중되어 있다.이러한 가설들은 HPA 축의 기능장애, 모노아민 신경전달물질 및 그 수용체의 조절장애, 신경가소성 및 신경재생의 조절장애, 염증인자의 분비증가와 관련이 있다.문헌에 보고된 바 있는데, 다음과 같다ginsenosides의 항우울제 메커니즘주로 HPA 축의 조절 장애를 개선하고, 뇌 유래 신경영양인자 및 모노아민 신경전달물질의 수준을 증가시키며, 사이토카인의 비정상적인 발현을 감소시키는 것과 관련이 있다 (그림 1).

1.1 HPA 축의 기능을 조절함으로써 뇌유래 신경영양인자 (brain-derivedneurotrophic factor)를 증가시킨다

최근 HPA 축이 다양한 정서 및 인지 장애의 병태 생리에 관여한다는 연구 결과가 많이 발표되고 있다.신경내분비 연구에 따르면 HPA 축은 주요 우울증 환자에서 과다하게 활동하며, 우울증 발생과 HPA 축 기능장애 사이에는 일정한 관계가 있다고 한다 [3].스트레스는 HPA 축의 과잉활동을 유발하여 부신피질에서 글루코코르티코이드의 분비를 증가시킨다.어떤 학자들은 두 종류의 성분의 약리학적 효과를 기술하고 요약하였는데,ginsenosides와 saponins, HPA 축을 조절하는 관점에서.우울증은 주로 HPA 축의 음성 피드백 조절 메커니즘이 손상되어 발생하며, 과도한 글루코코르티코이드 분비에 의해 신경세포가 손상된다 [4].또한, 우울증 환자의 혈장뇌유래 신경영양인자 (BDNF) 수준이 저하되고, 자살생각을 가진 우울증 환자의 말초단핵세포의 BDNF mRNA 함량이 정상인에 비해 유의하게 낮은 것으로 연구결과가 나타났다.또한 우울증의 심각성이 깊어질수록 BDNF mRNA 함량이 더 많이 감소한다는 것이 밝혀져 BDNF 가 우울증 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 확인하였다 [5].

류 등 6명은의 메커니즘을 조사했다ginsenosides의 항우울제 효과쥐의 혈청 및 뇌조직의 corticosterone (CORT), glucocorticoid receptor (GR), mineralocorticoid receptor (MR) 및 BDNF mRNA의 수치를 측정하여 분석하였다.그 결과, 만성적인 예측 불가능한 스트레스를 6주 후에 받은 쥐들은 우울행동인 강제수영검사 (FST)에서 sucrose 선호지수가 유의하게 감소하고 부동 시간이 유의하게 증가하였다.이후 생화학적 검사 결과, 우울증유사행동을 보인 쥐의 혈청 내 CORT 수준은 증가하였고, 해마의 GR, 해마의 BDNF, 대뇌피질의 mRNA 수준도 유의하게 감소하였다.또한 우울증 모델을 준비하여 3회 (12.5, 25 및 50 mg·kg-1)의 ginsenosides를 6주간 투여하였을 때, ginsenosides 가 만성 스트레스로 인한 쥐의 우울증적 행동과 생화학적 변화를 유의적으로 개선시킬 수 있음을 알 수 있었으며, 투여량이 증가할수록 그 효과는 더욱 분명해졌다.이는 ginsenoside&의 메커니즘을 시사한다#39;s 항우울제 효과는 HPA 축의 기능을 조절하고 해마와 대뇌피질에서 BDNF mRNA 수준을 증가시키는 것과 관련이 있을 수 있다.

1.2사이토카인을 조절하고 성상세포의 수를 변화시킴으로써 항우울제 효과

우울증에 따른 면역체계의 활성화 역시 연구자들로부터 많은 관심을 받고 있다.가장 큰 특징은 환자 &의 증가#39; s 혈장 수준의 종양 괴 요인-α (TNF-α)과 interleukin-1 β (IL-1 β)다.이 러한 비정상적으로 표명 cytokines 몸에 핵 전사의 하류 신호 분자 경로를 활성화 할 수 있 요인-κ B (핵 팩 터-κ B,NF-κ B), 신호 전송 blood-brain을 통해 중앙 신경 시스템에 대한 장벽을과 중앙 뉴런의 균형에 영향을 미 칠 활동, 그렇게 함 으로써 가속 우울 증상의 개발이다.우울 증상이 현저히 호전된 환자들은 IL-6 수치가 현저히 낮으며 [7], 따라서 사이토카인 분비를 감소시켜 우울증을 치료할 수 있음을 나타낸다.

성상세포 (AS)는 중추신경계 (CNS)의 주성분 중 하나이며 CNS 질환과 밀접하게 연관되어 있다.이들은 뉴런에 대한 장기적인 영양 지원 효과를 갖는 신경영양인자를 함유하고 있다.항우울제에 대한 연구에서, 항우울제 효과가 신경보호, 신경재생의 촉진 및 성상세포의 보호와 같은 기전과 관련이 있을 수 있다는 사실이 종종 발견된다.포도당의 형태로 에너지를 공급하는 성상세포는 글루탐산 수송과 대사에 관여하고, N-methyl-D-aspartate 수용체의 활동을 조절하며, 염증 반응의 불균형을 조정한다.성상세포의 기능장애는 우울증의 발병에 기여하는 요인 중 하나이다.

등 8)은 lipopolysaccharide (LPS)로 유도된 신경염증성 우울증 모델을 이용하여 항우울제를 평가하였다인삼총사포닌 (GTS)의 효과다.그 결과의 회복 LPS-induced GTS 하여 우울 동작을 병행 된 한의 수준의 감소 가 있었IL-1 β, IL-6, 그리고 TNF-α와 쥐의 해마에 우울 모델이다.그리고 GTS 가 LPS에 의해 자극된 마우스에서 다양한 염증유발인자의 생성을 유의적으로 억제할 수 있음을 발견하였다.첸 등 9인은 실험을 통해 GTS 투여가 코르티코스테론 투여로 인한 우울증과 같은 행동에 상당히 대응할 수 있다는 것을 발견했다.GTS의 고용량은 corticosterone에 의해 유도된 glial fibrillary 산성단백질 양성 (GFAP+) 성상세포수와 해마 용적의 감소를 역행시킬 수 있으며, GFAP+ 세포 돌출 길이 및 GFAP 투여군에서 세포질 용적의 감소에서 현저한 개선을 발견할 수 있었다.이는 해마 성상세포의 구조적 가소성의 관점에서 인삼의 항우울제 효과를 보여준다. 

1.3 뇌의 모노아민 신경전달물질 함량 증가

우울증의 모노아민 (monoamine) 신경전달물질 이론은 세로토닌 (5-hydroxytryptamine, 5-HT)과 같은 MA의 분비감소가 반영되어 이와 관련된 수송체, 수용체 및 효소의 비정상적인 변화를 동반하는 도파민성 신경계 및 아드레너성 신경계의 기능이상을 포함한다.He 등은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 우울증과 동반성 불안장애를 동반한 우울증에서 혈중 모노아민 신경전달물질 및 그 대사산물의 수치를 측정하였다.그 결과 우울증 환자의 노르에피네프린과 에피네프린의 혈청 농도가 대조군에 비해 유의하게 낮은 것으로 나타났다.이 실험을 통해 우울증이 모노아민 신경전달물질의 감소에 의해 발생한다는 가설을 확인했다.

Jiang 등 (11)은 인삼 활성 성분인 dammarane sapogen에서(DS)을 만성 예측 불가능한 경증 스트레스 (CUMS) 모델의 쥐에게 투여하였고 DS의 경구 투여가 우울증 모델의 쥐에 비해 우울 행동을 유의하게 개선시킨다는 것을 발견하였다.뇌 조직 및 혈청의 생화학적 분석 결과 DS 처치가 CUMS로 인한 해마 신경전달물질의 농도 저하를 회복시켰으며, 세로토닌, 도파민 (DA), 노르에피네프린 (NE), 아미노butyric acid 등이 이에 포함되었다.이를 통해 인삼이 뇌의 모노아민 신경전달물질의 함량을 증가시켜 항우울제 효과를 발휘할 수 있음을 확인했다.

2  항우울효과가 있는 인삼의 활성성분입니다

인삼은 식물의 뿌리인 Panax 인삼 c.a아욱과 (Araliaceae)에 속하는 Mey.사포닌은 인삼의 주요 활성 성분으로 꼽힌다.인삼 사포닌은 그 구조에 따라 원삼디올, 원삼트리올, 올레아놀산 그룹으로 나눌 수 있다.주요 프로토파나 사디올은 Rb1, Rc, Rd, 및 Rg3;주요 프로토파낙사 트리올은 Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1;그리고 올레아놀산은 Ro.지금까지 진세노사이드 및 진세노사이드 단량체 또는 아글리콘의 항우울제 효과와 작용 기전에 대한 광범위한 연구가 있었다.

인삼 사포닌 2.1

에 대한 연구에서ginsenosides의 항우울제 효과,인삼 사포닌은 동물실험에서 대부분 항우울제 효과가 있는 것으로 나타났다.천 교수 등은 코르티코스테론 피하주사로 유도한 GTS를 생쥐에게 22일 연속 투여한 결과 높아진 혈청 코르티코스테론 수치를 변화시키지 않고도 생쥐의 우울증과 같은 행동을 완화시키는 것을 발견했다.메커니즘 연구 측면에서 당 등 (13)은 GTS의 항우울제 효과를 탐색하기 위해 FST와 만성 경한 스트레스 (CMS) 라는 두 가지 고전적인 동물 모델을 사용하였다.GTS 가 FST에서 생쥐의 휴식시간을 유의하게 단축시켰으며, CMS rats&도 역전시키는 것이 관찰되었다#39;기아환경에서의 설탕물 선호지수와 이동운동활동의 감소 및 먹이주기 지연시간의 연장.또한 GTS는 CMS에 의해 유도된 해마에서 monoamine 신경전달물질의 농도와 BDNF 발현의 감소를 거의 완전히 반전시켜 그 항우울제 기전이 해마에서 monoamine 신경전달물질의 농도와 BDNF 발현의 증가에 의해 매개될 수 있음을 보여주었다.

인삼 사포닌 Rg1 2.2

인삼 sapon에서Rg1인삼의 생물학적 활성을 많이 보유하고 있는 인삼의 대표적인 성분이다.Huang 등 (14)은 쥐에게 각기 다른 용량의 Rg1을 투여했고 세 투여군 모두 급성 스트레스 실험에서 FST 에서의 부동성 시간을 유의하게 감소시킨다는 것을 발견했다.만성 스트레스 후 Rg1의 3회 투여 모두 FST 내 쥐의 부동시간을 유의적으로 감소시켰고, 설탕물 선호도 검사에서 설탕물 섭취 비율을 증가시켰으며, 동물들의 수면시간을 연장시켰다.Zhu 등 [15]은 sucrose preference와 강제로swimming으로 측정한 ginsenoside Rg1이 장기간 투여 후 우울증 모델에서 쥐의 우울증유사행동을 유의하게 개선시킨 것을 발견하였다.또한 ginsenoside Rg1은 반응요소결합단백질 (CAMP-response element binding protein, CREB)의 인산화 수준을 매개하여 전전두엽 피질에서 신경영양인자의 발현을 증가시킴으로써 항우울제 효과를 발휘한다는 것이 밝혀졌다.

Mou 등 16)은 마우스 CUMS 모델과 생식선 절제술 모델을 이용하여 Rg1의 항우울제 효과를 추가적으로 검증하고 분석하였다.그 결과는 다음과 같은 사실을Rg1에서는 이동 불가 시간을 대폭 줄였다강제수영 및 꼬리정지 실험에서 생쥐의 혈청 코르티코스테론 수준은 감소시키고, 혈청 테스토스테론 수준은 증가시켰으며, 전전두엽 피질과 해마의 GR 단백질 수준은 증가시켰으며, ginsenoside Rg1은 HPA와 시상하부-뇌하수체-성선 (HPG) 축을 조절함으로써 항우울제 활성을 나타낼 수 있음을 확인하였다.Rg1이 쥐에서 우울증유사행동을 현저히 감소시킬 수 있는 메커니즘도 다음과 같이 설명되었다:장기간의 Rg1치료는 전두엽 피질내 성상세포내 간극접합부의 미세구조를 개선할 수 있으며, 이는 뇌의 간극접합부의 기능적 활동에 긍정적인 영향을 미쳐 Rg1이 전두엽 피질내 성상세포 간극접합부의 기능을 보호함으로써 항우울효과를 발휘할 수 있음을 의미한다 [17, 18].

일부 학자들은 전송전자현미경을 이용하여 배측편도체 (BLA)에서 뉴런의 시냅스를 관찰하고 시냅스 가소성 관련 단백질인 CREB와 BDNF를 검출하였다.그 결과는이 같은 사실을진세노사이드 Rg1은 신경보호작용을 할 수 있다그리고 BLA에서 CREB-BDNF 시스템을 활성화시켜 항우울제 효과를 본다.그것의 우울증 유사 행동의 개선은 basolateral amygdala [19]의 시냅스 관련 인자 miR-134의 조절을 포함할 수 있다.또한 Fan 등 [20]은 ginsenoside Rg1의 만성 전처리가 pro-inflammatory factors의 과발현 및 microglia와 성상세포의 활성화를 감소시킴으로써 염증경로의 활성을 현저히 억제하여 CUMS 모델에서 쥐의 우울행동을 감소시킬 수 있음을 발견하였다.

2.3인삼 사포닌 Rb1

왕등 [21]은 CUMS 우울증 모형에서 다음과 같이 밝혔다인삼 sapon에서Rb121일 연속 투여한 결과, NE, 5-HT, DA와 같은 monoamine 신경전달물질 및 그들의 대사산물인 5-hydroxyindoleacetic acid의 수준이 쥐에서 유의적으로 상향조정되어 항우울제 효과를 발휘하였다.류등 [22]은 만성 스트레스를 받은 쥐들이 개활지 실험에서 이동운동 활성도가 감소된 것으로 나타났으며, sucrose 선호비율과 hippocampal-amygdala microtubule-associated prote에서2 (MAP-2) 수준의 생화학적 검출도 대조군에 비해 낮은 것으로 나타났다.그러나 ginsenoside Rb1을 처리한 쥐에서는 위의 모든 지표가 대조군보다는 낮았으나 모델군보다는 높게 나타나 ginsenoside Rb1이 해마와 편도체의 MAP-2발현에 영향을 미침으로써 항우울제 효과를 낼 수 있음을 알 수 있었다.

최근 연구에 따르면 lps로 준비된 우울 C57BL/6J마우스 모델과 결합 된 CUMS에서,로 처리 된 생쥐의 부동 시간이Rb1은 강제수영에서 유의하게 단축되었다그리고 tail suspensi에실험, 그리고 혈청 corticotropin과 CORT 수치가 유의하게 감소하였다.게다가, 고용량의 Rb1 높 아진 TNF-α 염증 성을 성공적으로 되돌 릴 요인과 감소 BDNF 표현 쥐의 해마에서 우울증 모델 [23]이다.따라서 ginsenoside Rb1은 HPA 축, 염증경로 및 BNDF를 조절하여 항우울제 효과를 발휘하는데 관여할 수 있을 것으로 생각된다.

2. 4 다른

약리학적 연구에 따르면 쥐가 20(S)-protopanaxadiol [20(S)-PPD]을 경구적으로 섭취한 후, TST, FST 및 후각bulbectomy 실험에서 생성되는 항우울제 효과는 fluoxetine과 비교할 수 있는 것으로 나타났다.또한 20(S)-ppd 처리 후각불소절제술 동물은 약물을 투여하지 않은 동물에 비해 뇌의 MA 수치가 높았으며, fluoxetine처럼 후각불소절제술 우울증 모델 동물에서 뇌조직의 산화적 스트레스 능력을 크게 감소시키지 않으며, 후각불소절제술 수술을 받는 동물의 혈청 내 cortisol 농도의 증가를 억제하여 동물&의 정상적인 기능을 방해할 수 있다#39;s 중추 신경계, 20(s)-PPD 가 항우울제 약물 개발에 대체 성분으로 사용될 수 있음을 제안 [24].

진세노사이드 Rg3는 홍삼의 주성분으로,그리고 중추신경계에 대한 신경보호, 신경독성 저항성, 항우울제 효과가 있다.일부 학자들은 FST와 TST에서 ginsenoside Rg3를 투여한 마우스의 부동 시간이 공백 대조군에 비해 현저히 낮았으며, Rg3는 만성적 사회적 패전 스트레스로 유발된 해마 BDNF 신호전달 경로의 하향 조절 기능을 완전히 뒤전환시켰고, BDNF 신호전달 경로 억제제에 의해 Rg3의 항우울제 효과가 차단될 수 있음을 발견하였다.

의 항우울제 효과라고 볼 수 있다ginsenoside Rg3해마 BDNF 신호경로 [25]의 상향조절과 관련이 있다.면역 조절 관점에서 Rg3는 생쥐의 lps로 유발된 우울감 유사 행동에 상당한 개선 효과가 있으며, 해마의 트립토판과 세로토닌의 대사 장애를 개선하고, 동시에 pro-inflammatory cytokine과 tumor necrosis factor의 수치를 감소시켜 Rg3가 면역 활성화로 인한 우울감 유사 행동을 효과적으로 개선할 수 있음을 시사한다 [26].또한, 진세노사이드 Re는 쥐의 중추성 노르아드레네르계 (noradrenergic system)를 조절함으로써 스트레스로 인한 행동 결함을 상당히 극복할 수 있다 [27].Ginsenosides Rg2와 Rg5는 생쥐에서 항우울제와 같은 효과를 낼 수 있으며, 이는 해마 BDNF 신호전달 경로를 촉진함으로써 부분적으로 매개된다 [28,29].

3 결론

우울증은 정동장애이다.최근 들어 발생률이 증가하고 있음에도 불구하고 아직까지 발병에 대한 합의된 견해는 없다.항우울제의 효능을 평가하기 위한 생화학적 지표의 사용은 완벽하지 않다.현재까지 합성 약물 요법은 우울증에 대한 고전적인 무기로 남아 있지만, 항우울제 약물은 일반적으로 효과가 나타나기까지 오랜 시간이 걸리고, 쉽게 재발을 일으키며, 많은 부작용이 나타나는 문제점을 가지고 있다.전통적인 한약이나 천연물의 관점에서의 연구는 점점 더 많은 학자들이 더 이상적인 항우울제를 탐구하고 개발하는 데 새로운 아이디어를 제공했다.인삼은 생명력을 윤택하게하고 비장과 폐를 보양하며 체액을 생성하고 정신을 안정시키며 지능을 향상시키는 효능을 가진 한약재이다.진세노사이드 (ginsenosides) 가 우울증 치료에 상당한 효능이 있다는 것이 많은 연구에서 입증되었습니다.Ginsenoside Rg1은 현재 가장 많이 연구된 성분입니다, 그리고 그것이 항우울제 효과를 매개하는 메커니즘에 대한 다양한 설명이 있다.그러나 아직 Re, Rg2, Rg5등 많은 다른 활성 성분들이 효과를 발휘하는 기전 및 경로에 대한 추가적인 탐구에 대한 여지가 있으며, 다양한 진세노사이드의 효능에 대한 비교 연구가 부족한 실정이다.

이인삼의 non-sapon에서성분또한 그들의 항우울제 효과에 대해 탐색할 수 있습니다.또한, 지난 10년간 개별 진세노사이드의 항우울제 활성에 대한 기초 연구가 풍부했음을 문헌고찰을 통해 확인할 수 있었다.이를 바탕으로 연구자들은 산삼 관련 한약재 제조법이나 약쌍에 대한 전임상 연구에 관심을 돌리기 시작했다.예를 들어, 인삼, 안젤리카, 폴리고나슘, 가시나무 배 등을 원료로 사용하는 변형 한약재 포뮬라 PAPZ는 최근 생쥐의 코르티코스테론 유발 우울증 모델에 BDNF 단백질 발현을 증가시키고 뇌 항산화 능력을 강화시켜 치료 효과가 있음이 밝혀졌다 [30].주수웨이 등 31명은 한의학 처방의 복잡한 양립규칙에 대한 현대 연구의 병목을 돌파하고자 항우울제 쌍의 개념을 제안했다.동시에 산삼 안젤리카 등 산삼 관련 쌍에 대한 연구가 매우 적다는 언급이 있었다.현재 대부분의 임상 항우울제가 특정 부위를 대상으로 한다는 점을 감안할 때, 진세노사이드 항우울제 기전의 다양성은 상당한 장점을 강조한다.따라서 진세노사이드 (ginsenoside)의 항우울제 효과에 대한 추가적인 연구와 진세노사이드 단량체의 효능에 대한 연구를 바탕으로 한의학에서 새로운 항우울제 관련 약제를 개발하려는 시도가 이루어질 수 있을 것이며, 우울증과 관련된 다른 정서 장애의 치료에 인삼이 더 큰 역할을 하는 것을 목적으로 한다.

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