골다공증에 대한 호프 추출물에 관한 연구

골다공증(작전)골량의 감소와 골조직의 미세한 구조적 손상을 특징으로 하는 전신적 대사질환이다.OP의 발생은 나이와 양의 상관관계가 있다.2019년에 진행된 역학조사에 따르면 중국 60세 이상 개인의 골다공증 유병률은 36%였다.인구의 고령화로 중국은 점점 더 두드러지는 골다공증 문제에 직면할 것이다 [1].

현재 OP의 예방 및 치료를 위해 일반적으로 사용되는 약물은 항의지제와 동화작용제의 크게 두 가지로 구분된다.반의지제 중에는 비스포스포네이트, 칼시토닌, 에스트로겐 (estrogen;동화 작용 물질 중에는 부갑상선 호르몬 유사체, 스트론튬 염 및활성 비타민 D 유사체다.이러한 약물은 상당한 임상적 효능을 보여주지만 비스포스포네이트가 턱의 골감소증을 유발하고 [3] 에스트로겐이 심혈관 질환의 위험을 증가시키는 등의 다양한 부작용 [2] 과도 관련이 있다 [4].따라서 OP에 대한 새로운 표적 치료법의 개발은 임상적으로 상당한 중요성을 지닌다.

플라보노이드는 자연계 식물에 널리 존재하며 항골다공증 활성을 보유하고 있는 것으로 입증되었으며, 부작용은 최소화하고, 비용이 저렴하며, 작용 메커니즘이 광범위하여 안전하고 이상적인 천연 항골다공증 제제이다 [5].Xanthohumol은 독특한 플라보노이드이다⑵ 추출물에서 발견되는 화합물로 강력한 항산화 스트레스, 항염증, 항암세포 증식을 나타내며 조골세포 (OB)와 조골세포 (OC)에 작용하여 관련 사이토카인을 표적화하고 자극하여 OB 증식을 촉진하고 OC 분화를 억제할 수 있다 [6].관련 문헌에 따르면 OP의 예방과 치료에서 잔토후몰에 대한 특허가 이미 해외에서 승인되었다고 한다 [7].따라서 잔토휴몰을 이용한 OP에 대한 표적치료제에 대한 연구를 강화하고 임상적 적용성을 높이는 것은 큰 가능성을 내포하고 있다.본 논문은 OP를 예방하고 치료하는 xanthohumol의 메커니즘을 요약하고 있다.

1.Xanthohumol's는 세포 수준에서 OP 및 관련 신호 경로를 예방하고 치료하는 역할

1. 1 Xanthohumol's는 OB 분화와 관련 신호경로에 관여한다

OBs는 골격 발달에 결정적인 역할을 한다.비정상적인 OB 분화로 골대사 장애를 일으킬 수 있으며, 이로 인해 OP [8]와 같은 질병을 유발한다.연구에 따르면 조골세포와 조골세포 전구세포가 경쟁적인 분화 [9]를 보인다고 한다.조골세포 전구세포 분화가 증가하면 OBs의 증식을 억제하여 분화 및 성숙에 영향을 미친다. XanthohumolOB 확산을 홍보 할 수 있고 차별화를 자극 함 으로써 osteoblast 전사 인자 2 (전사 runt-related 인자 2, Runx2), peroxisome proliferator-activated 수용체 γ (PPAR γ)을 홍보 하기 위해 OB 확산 억제하는 동안 차별화와 지방세포 세대 [6, 10].

또한 산화 스트레스 상태에서는 활성산소종 (reactive oxygen species, ROS)이 체내에 축적되어 OB 사멸을 자극한다 [11].OB 사멸이 과도할 때, 그것은 뼈 형성의 감소를 초래하고 OP. 연구가 증명했습니다잔토후몰은 표현을 자극할 수 있다nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2)의, 신체를 강화하는 's 항산화 스트레스 용량, 축적된 반응성 산소 종을 제거, OB apoptos은억제 [12].

1.1.1 골형성 전사인자 Runx2

골형성 전사인자 Runx2는 골형성 및 연골형성 방향으로의 세포 분화를 촉진하며, OB 변환에 특히 중요한 역할을 한다.Runx2는 미성숙한 OBs의 증식과 분열을 촉진하여 미성숙한 골세포를 성숙한 골세포로 전환시킬 수 있다 [13].특정 유도성 조건 하에서, Runx2는 또한 특정 골형성 발달 표적 유전자의 전사를 촉진하여 [14] 골조직 형성에 결정적인 역할을 하는 오스테오칼신, 콜라겐과 같은 단백질의 전사 후 생성을 유도할 수 있다.쥐에서 Runx2발현을 줄이면 골세포 분화가 억제된다는 연구 결과가 있다 [15].요약하면 OBs의 확산과 차별화를 촉진하는데 Runx2가 중요한 역할을하고 있음을 알 수 있다.

정 씨 등은 16일 조사했다xanthohumol의 효과마우스 C2C12세포의 분화에 대하여.C2C12세포를 xanthohumol용액에서 배양한 결과, EPK와 P38의 활성이 농축 의존적으로 유의하게 증가함을 검출하여, xanthohumol이 EPK와 P38의 인산화를 상향 조절하여 Runx2발현을 활성화함을 시사하였다.시아티안슈앙 등 [17]은 빈 그룹을 제외하고 쥐의 골세포를 덱사메타손 (DEX)으로 치료하여 부상을 입혔다.Western blot 분석 결과, xanthohumol은 Runx2발현을 유의하게 촉진하였으며, alkaline phosphatase와 같은 골대사 표지자들은 증가하였다.이상의 문헌을 바탕으로 xanthohumol은 Runx2발현을 상향조절하여 OB 증식 및 분화를 촉진하고, Runx2발현 증가를 통해 골세포 관련 유전자를 상승시켜 OP 발생에 일정한 억제효과를 발휘할 수 있을 것으로 사료된다.

1.1.2 지질 전사 요인 PPAR γ

조골세포와 지방세포는 경쟁적인 분화관계를 가지고 있다.지방세포은 엄격하게 규제 된 폭포 transcriptional 한 과정이 차별화, 그리고 PPAR γ은 adipogenesis에서 핵심 규제 요인 한 과정이다.동안 adipogenic 차별화, 앰프 단백질 인산 화 반응을 겪을 element-binding 단백질, 유도의 표현 CEBP-β,으로 활성 화합의 전사 CEBP-α와 PPAR γ, 그렇게 함 으로써 adipogenesis 프로세스 [18]의 완성을 유지하다.실험적 증거 가 있 다는 것을 보여 준을 때 PPAR γ이 유전 탈락, 배아 줄기 세포에서 adipogenesis 과정은 거의 완전히 [19] 억제 된다.

Kiyofuji 등 [20]은 마우스 3T3-L1세포를 배양하여 지방세포로의 분화를 유도한 후, 다른 세포에 노출시켰다xanthohumol의 농도다.그 결과 전시 xanthohumol 식 concentration-dependent 억제 영향 PPAR γ 표정을지었다.양 등 [21]은 3T3-L1세포를 지방세포로 분화시켜 서로 다른 시점에 개입하였다.전기 영동 분석에 따르면 현저하게 줄 일 xanthohumol PPAR γ 표현, 가장 발음 효과로 24 시간에서 관찰 했습니다.위의 연구에 따르면 그 xanthohumol 지방세포 차별화 PPAR을 제한 함 으로써 제한 할 수 있 γ 표정을지었다.osteoblasts과 adipocytes사이 경쟁 차별화를 바탕으로, 그리고 xanthohumol부터 Runx2표현을 홍보 할 수 있을 upregulate OB 차별화, 그러므로, 연구하 는지 여부에 xanthohumol PPAR을 억제 하여 OB 차별화을 홍보 할 수 있 한 γ 표현 상당 한 장래의 중요성을 가지고 있다.

1.1.3 항산화 스트레스 전사인자 Nrf2

산화적 스트레스란 체내 산화능력과 항산화능력 간의 불균형을 초래하여 ROS 가 과다하게 축적되어 세포 및 조직 손상을 유발하고, alkaline phosphatase와 같은 골형성 분화표지자의 발현을 억제하며,type I 콜라겐, 그리고 Runx2, OB 사멸을 초래하고 골 형성을 감소시켜 OP [22]의 발생을 촉진한다.Nrf2는 우리 몸에서 중요한 항산화 스트레스 전사 인자이다.정상적인 조건에서 Nrf2는 세포질에서 Keap1과 결합하고 유분하여 분해된다;산화적 스트레스 자극을 받으면 Nrf2-Keap1 복합체가 해리되어 세포핵으로 이동되고, 여기서 항산화 반응 요소들과 결합하면서 글루타치온 퍼산화효소 및 글루타치온 S-transferase [23]와 같은 다양한 항산화 효소들의 발현을 촉진한다.

Suh 등 (24)은 methylglyoxal (MG)을 이용하여 MC3T3-E1조골세포에 ROS와 미토콘드리아 과산화물 축적을 유도하여 세포사멸을 유도하였다.xanthohumol으로 세포를 전처리한 후 MG에 노출시켰다.그 결과 MG에 의한 ROS 축적은 유의적으로 감소하였으며, Nrf2 수준은 xanthohumol 농도에 따라 농심 의존적으로 증가하였다.따라서, xanthohumol은 Nrf2발현을 상향 조절함으로써 항산화제의 생성을 촉진하거나 항산화 활성을 향상시켜 ROS 축적을 억제하고 산화적 스트레스로 유발된 OBs에 대한 손상 가능성을 감소시킬 수 있다.이것을 고려 할 때,xanthohumol's 강력한 항산화 제스트레스 능력은 골다공증 예방과 치료에 큰 가능성을 가지고 있다.

Xanthohumol&에 대한 연구 1.2#39;s는 OC 분화와 관련된 신호전달 경로에 관여한다

OCs는 조혈 줄기세포에서 추출한 다핵세포입니다.자극 밑에 핵 요인-κ B 수용체의 간 드 (NF-κ B 간 드, RANKL)와 대식 세포 colony-stimulating 요인 (M-CSF), 핵 구가 성숙 한 OC로 차별화 할 수 있다.M-CSF는 단핵세포의 증식과 생존을 촉진하고, RANKL은 OC의 분화와 성숙을 유도한다.M-CSF)이다.M-CSF는 단핵세포의 증식과 생존을 촉진하고, RANKL은 OC의 분화와 성숙을 유도한다 [25].이 두 신호인자는 일련의 신호경로를 통해 OC 분화를 촉진한다.Xanthohumol은 전염을 억제할 수 있습니다같은 특정 한 신호의 경로, NF-κ B, 칼슘 이온/칼슘-dependent phospholipase/NFAT 경로 (Ca2 +/NFATc1), mitogen-activated 단백질 산화효소 (MAPK), 등, 그렇게 함 으로써 간섭 OC 차별화와 성숙과 억제 OC 차별화와 성숙 [6].

1.2.1 NF-κ B 경로

NF-κ OC 차별화를 홍보하는 B은 중요 한 전사 요인이다.활성화되기 전에 세포질 내의 소단위 IkB와 결합한다.자극에 관련 요인에 의해 서, IkB 저하, 세포핵을 입력 NF-κ B를 홍보하고, 시작 유전자 전사과 표현, OC 차별화과 성숙을 촉진하다.RANKL을 묶어 계급, 활성화 NF-κ B, B/난 κ 복잡 한,나는 κ B의 저하와 석방으로 이어지는, 그리고 NF-κ B translocates 세포핵에 OC 차별화와 성숙을 촉진 하기 위해 [26].Li 등 [27] 전처리한 실험군 RAW264.Xanthohumol로 7세포, RANKL에 이어서 OC 분화를 유도합니다.대조군은 RANKL 만으로 처리하였다.탐지 다는 것이 밝 혀 졌나는 단백질 저하 κ B 상당히 줄어들었는 실험적 그룹과 비교 하여 제어 그룹에 있습니다.

장을 배양 한 RAW264.7 세포 후안 [28] 가 포함 된 해결책 NF-κ B, 라벨의 다른 농도에 노출 되는 것에 뒤이어xanthohumol과 RANKL 솔루션다.세포들을 lysed하고, luciferase 리포터 유전자 분석을 수행하였다.결과에 따르면 RANKL NF-κ B transcriptional 활동, 활성 화합의 진열품 xanthohumol concentration-dependent 억제하면서 RANKL-activated NF-κ B 전사다.에서 지정 된 NF-κ B의 중요 한 역할을 OC 차별화, NF-κ B의 억제 차별화 공부하는 것은 중요 한 중요하다.위의 연구에 기초 하여, xanthohumol 실제로 그렇게 NF-κ B 전사를 억제이 있을 수 있 으며나는 κ B의 저하 억제 작용을 한다.하지만, NF-κ 하기 위한 최적의 억제 한 양의 xanthohumol를 B 가 아직 확실히 정립 되지 않았, 그래서 더 많은 연구가 억제 xanthohumol의 적절 한 복용 량을 결정하는 데 필요 한 NF-κ B 전사다.

1.2.2 Ca2+/NFATc1 경로

T 세포의 세포질에 있는 활성화된 T 세포 1의 핵인자 (nuclear factor 의activated t-cell 1, NFAT1)는 골세포 분화를 위한 핵심 전사인자로 주로 말기의 골세포 분화와 성숙을 유도한다.NFAT 가족은 주로에 의해 규제 C한² ⁺-activated calcineurin다.RANKL에 의한 자극과 활성화에 따라 NFAT의 세린 결합부위는 탈인산화되어 NFATc1 핵전이를 촉진하고 유전자 전사를 완료하며, 골세포 분화와 성숙을 촉진한다.생쥐에서 NFAT 유전자를 탈락시켰을 때, 조골세포는 RANKL 자극하에서 OC-related differentiation을 완료할 수 없었다 [29]..Suh 등 (30)은 RAW264.7세포를 RANKL에서 배양한 후 다른 농도의 xanthohumol로 배양하였다.그 결과 at4 μ g/ml xanthohumol, NFAT1은 유의적으로 감소하여 xanthohumol이 NFAT1분화를 억제함으로써 OC 분화를 억제할 수 있음을 알 수 있다.

다른 연구들은 다는 것을 보여 준 Ca ² ⁺ 진동은 전사 NFAT 유지의 핵심 요인이다.때 Ca ², 억제 ⁺ 진동은 OC 차별화 NFAT 전사 완료 할 수 없 으며, 또한 [31] 억제 된다.Li 등 [27]이 BMM cell을 넣었다calcium유량 접시, xanthohumol 추가 되고 실험 그룹에 RANKL을 유도하는 Ca ² ⁺ 진동, 그리고 유일한 RANKL을 제어 그룹에 추가 했다.그 결과 Ca ² ⁺ 진동에 실험 그룹은 통제 집단에 있는 사람들보다 현저하게 낮었다.OC 차별화에 NFAT의 역할은 대단히 의미 있는 것,의 역할과 Ca ² ⁺ 진동에 홍보 NFAT 전사 가 확인 되었다.이 연구 결과들 xanthohumol OC를 억제 할 수 있하는 것을 억제하는 것으로 차별화 Ca ² ⁺ 진동, 위대 한 잠재력을 나타내는 골다공증 (작전)의 예방과 치료이다.

맵크경로 (MAPK pathway) 1.2.3

MAPK 경로는 세포외신호조절인산화효소 (EPK), P38, JNK 등 OC 분화를 유지하는 중요한 경로이다.RANKL은 MAPK 경로를 활성화하여 EPK, NFAT1, c-fos를 유도하여 OC 분화를 촉진시킬 수 있는데,이 중에서 EPK1/2은 특히 골세포의 분화, 성숙, 사멸에 결정적인 역할을 한다 [32].M-CSF는 c-Fms와 결합하여 c-Fms의 c-말단 영역에서 티로신 잔기의 인산화를 유도하고, 이것이 MEK2와 결합하여 EPK1의 전사를 활성화하여 세포질에서 핵으로의 EPK1전이를 촉진하여 다운스트림 관련 인자들의 인산화를 시작하여 OC 전사를 완료한다.

생쥐에서 EPK 유전자가 탈락하면 OC 분화, 성숙, 수송이 현저히 제한된다 [33].Suh 등 (30)은 RANKL에서 RAW264.7세포를 배양한 후 다른 농도의 xanthohumol에 노출시키고, 이후 PCR 검출을 수행하였다.그 결과 EPK1과 c-fos의 수준은 유의적으로 억제됨을 알 수 있었다.이상의 연구결과로 볼 때, xanthohumol은 MAPK 경로에서 RANKL의 작용을 억제하여 다운스트림 관련 신호의 활성화를 감소시키고 OC 분화 및 성숙을 제한하는 것으로 추측된다.그러나 현재 연구의 범위와 깊이가 제한적이기 때문에 이러한 연구결과의 정확성을 높이기 위해서는 추후 연구가 필요하다.

2 전망

가속화되는 차이나'의 인구, 예방 및골다공증 치료 (OP)중요한 사회적 도전이 되었습니다.기존의 의약품은 빠른 효능을 제공하는 반면, 수많은 부작용과 높은 비용과 관련되어 전인적 예방을 강조하고 부작용을 최소화한 천연 식물 성분에 대한 관심이 높아지고 있다.세포 실험에서 xanthohumol에 상당 한 잠재력을 입증 해 가치 로서 작품번호 식물의 예방과 치료는 구성 요소, xanthohumol 강력 한 항 염증를 보유하고 항 산화 속성, 그리고을 조절 할 수 있는 뼈 등의 여러 경로를 통해 신진대사 장애 RUNX2, MAPK 그리고 NF-κ B,, 그로 인해 결점 trabecular 뼈를 줄이고 뼈 광물 손실이다.

추가적으로 조골세포 (OB)와 조골세포 (OC)에 직접적으로 작용하여 골기질 흡수와 형성에 영향을 줌으로써 포괄적으로 달성할 수 있다뼈 보호효과 가 있다.우리의 성과를 탐구하고 반성하는 한편, 잔토휴몰 (xanthohumol&)에 대한 특정 목표가 충분히 명확하지 않은 등 OP의 예방과 치료를 위한 잔토휴몰의 약물 개발에는 여전히 어려움이 있음을 객관적으로 인정해야 한다#39;s 항 골다공증 활성 및 특정 분자 메커니즘에 대한 불완전한 연구.좀 더 심도 있는 연구가 필요하다.향후 OP의 예방과 치료를 위한 잔토휴몰에 대한 연구가 확대되고, 임상 치료법으로의 번역이 가속화되며, OP의 근본적인 병태생리 기전에 대한 철저한 이해를 바탕으로 임상적으로 효과적인 예방 및 치료 전략이 수립되기를 기대한다.

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