희귀 Ginsenoside Rg1 Rb1 Rg3에 관한 연구

Ginsenosides 은한class 의steroid compounds that are triterpene glycosides 에서the field 의natural products. They are mainly derived 에서파낙 스 인삼plants 그리고are widely used 에서health products, functional foods, medicine, cosmetics 그리고other fields due 을their unique biological activity and medicinal value. It is generally believed that ginsenosideshave structural characteristics such as 한relatively high molecular weight, a low lipophilicity coefficient, and a large topological polar surface area.

They have low bioavailability, and after being orally ingested, they need to be metabolized by intestinal flora 에서the gastrointestinal tract into secondary ginsenosides such as Rg3 and Rh2before they can be absorbed into the bloodstream and become the active substances that actually exert their medicinal effects. As research has progressed, it has been found that after 인삼saponins are treated using some physical, chemical, and biological transformati에methods, some 의the sugar chains are degraded or the C-17 side chain is changed, generating secondary saponins that are present in very low or even non-existent amounts in 인삼plants. Rare ginseng saponins have more significant pharmacological activities than the original ginseng saponins, such as anti-tumor [1], liver protect이온[2], and nervous 시스템protection [3], and therefore show great development prospects.

현재 희귀 인삼 사포닌의 연구 기준인 ginsenosideRg3는 새로운 유형의 전통 한약 단량체 항암제인"인삼 캡슐";ginsenosideRh2와 C-K와 같은 몇몇 희귀 ginsenoside단량체가 임상 시험에 들어갔다;또한 ginsenosides Rg3와 Rh2가 풍부한 한약재 추출물은 시장에서 좋은 반응을 얻고 있는 인삼 캡슐 등 건강식품 원료로도 널리 사용되고 있다.

However, rare ginsenosides are low in natural plants그리고 단순한 시작 제품으로부터 합성하기가 특히 어려워 시장 수요를 충족시키는 것과는 거리가 멀다.따라서 희귀진세노사이드를 얻을 수 있는 수단이 최근 각광받고 있다.이 글에서는 희귀 진세노사이드의 구조와 전환 경로 및 방법을 요약 · 분석하여 향후 희귀 진세노사이드의 개발 및 응용을 위한 과학적 근거와 이론적 토대를 제공하고자 하였다.

희귀 진세노사이드 소개 1

이first rare ginsenosides discove붉은were products obtained after the transformation or metabolism 의protopanaxadiolginsenosides by the body. Since it is generally difficult to stably and controllably achieve this transformation and metabolic process in vivo, researchers have turned their attention to in 체외studies. 에서1980, Kim Bong-seop et알다.[4] first used an enzymatic method to prepare the rare ginsenoside Rh2. Later, breakthroughs were made one after the other in the enzymatic conversion 의rare ginsenoside Rg3, and large-scale industrial 생산was achieved.

Therefore, ginsenosides Rh2 and Rg3 are known as the first generation 의rare ginsenosides. Based on pharmacological activity and mechanism of action studies, ginsenosides Rh2 and Rg3 have been developed into drugs and health products with anti-tumor functions. With the progress of modern industrial production technology, rare ginseng saponins have also entered the second generation. 이industrialized mass production of ginseng saponins such as Rk2 and Rh3, represented by C-17 side chain polyunsaturated structures, is a landmark achievement. This has led to the widespread use of products with rare ginseng saponins as signature ingredients in pharmaceuticals, health foods, cosmeceuticals and other fields. Compared with the first generation of rare ginsenosides, the second generation of rare ginsenosides has more significant biological activities such as anti-tumor activity, as well as a more reasonable lipophilicity-hydrophilicity coefficient and a smaller relative molecular mass, as shown in Table 1, which also makes their bioavailability better.

대표적인 희귀 인삼 사포닌과 원체 인삼 사포닌의 전환 관계에 따르면, 그림 1을 참조, 현재 발견된 희귀 인삼 사포닌의 모체 핵 구조 (예ginsenoside Rg3, Rh2, Rh1 등)모두 다마라네 형태의 테트라사이클리크 트리테르페노이드이며, 분리가 가능한가요 프로토파낙사디올 (PPD) 형, 프로토파낙사트리올 (PPT) 형, C-17 side chain multiple double bond type 3 [5]으로 나뉜다.보통 고농도에서 발견되는 protopanaxadiol과 비교할 때, 둘 사이의 구조적 차이는 주로 dammarane 골골 구조의 C-3, C-6 및 C-20위치에서 가지 사슬에 부착된 당 사슬의 종류와 수입니다.따라서 담마란테트라사이클리크 트리테르펜 [6]의 분지사슬에 붙어있는 당분사슬을 바꾸면 희귀한 진세노사이드를 얻을 수 있다.

Search CNKI, China Biomedical Literature Database (CBM), Web of Science, PubMed, Embase, China Patent Publication and Announcement Query System, and Yaozhi.com database using search terms such as “minor ginsenoside,” “rare ginsenoside,” “ginsenoside Rg3,” “ginsenoside Rh2,” etc. After sorting, the currently known rare ginsenosides include ginsenoside Rg3, Rh1, Rh2, C-K,F2, and notoginsenoside R2. Their chemical structures and pharmacological 효과are shown in Figure 2 and Table 2.

희귀 진세노사이드 (ginsenosides)의 출처 및 준비 경로 2

2. 1 소스

Rare ginsenosides can be obtained by converting or heterologous synthesizing prototypical ginsenosides. At present, the prototypical ginsenosides that have been studied more in the conversion pathway mainly include ginsenosides Rb1, Re, Rc, Rd, etc. These ingredients are mainly derived 에서the roots, leaves, flowers and flower buds of 파낙 스ginseng C. A. Mey. 의genus Panax, the roots and leaves of P. quinquefolium L., and the roots and leaves of P. notoginseng(Burk.) F. H. Chen. Due to factors such as the supply of plant materials, extraction and processing, marketprices, etc., this source has a high degree of dependence on the demand 을protopanaxadiol ginsenosides.

원료에 대한 의존도를 낮추기 위하여 원료화합물 또는 주요중간체로부터 시작하여 다양한 주요효소들의 이형합성에 의하여 희귀한 ginsenosides를 합성할 수도 있다.이 획득 방법에는 그림 3에 나타낸 바와 같이 메틸락트산의 합성, 2,3-옥소-스쿠알렌의 합성 및 순환화 반응 등의 과정이 포함된다.이 과정에 관여하는 원료 화합물 또는 중간체 (2,3-oxo-squalene, cyclized products PPT,PPD등)는 모두 희귀 진세노사이드의 중요한 원천입니다.헤테로사이클릭 합성반응이 끝난 후 표적 진세노사이드를 생성하기 위해서는 유전공학에 의해 히드록실화 또는 당화되어야 한다는 점에 유의해야 한다.

2.2 준비 경로

현재,에 대한 주요 방법희귀 진세노사이드 준비 중원형의 ginsenoside 변환 방법을 사용하는 것은 물리적, 화학적 및 생물학적 방법입니다.물리적 방법에는 열분해, 화학적 방법에는 산분해 및 염기 분해, 생물학적 방법에는 in vitro 효소분해, 생물형질전환 및 생합성 등이 있다.

2.2.1 분해

열분해는 고온 처리를 통해 protopanaxadiol ginsenoside의 당 사슬과 C-17 측 사슬을 분해하여 희귀한 ginsenoside로 전환시킨다.쑨바이셴 등 [74]은 9회 찌고 공기에 노출하는 방법으로 가공한 흑삼에서 진귀한 진세노사이드 Rg6, Rs4, Rs5를 얻었다.Qu Wenjia 등 [75]은 ginsenosides 20(S)-Rg3, 20(R)-Rg3, Rk1, Rk5를 얻었다.관다핑 등 [76]은 인삼 줄기와 잎을 고온 가열하여 희귀한 ginsenosides Rk1과 Rg5를 얻었다.JEONGSY등 [61]은 인삼 잎으로부터 ginsenoside Re를 분리, 정제하고, 120 °C에서 6 h 동안 처리하여 최종적으로 그림 4에 나타낸 것과 같이 희귀한 ginsenosides Rh1과 Rh4로 전환하였다.

열균열 공법의 장점은 단순성과 저렴한 비용이다.그러나 시간이 많이 걸리고 구체적이지 않으며 전환율이 낮아 원료를 효과적으로 사용하지 못할 경우 자원 낭비를 초래할 수 있다.

산 분해 방법 2.2.2

Under suitable acidic conditions, some of the sugar chains of ginsenosides are hydrolyzed to form rare ginsenosides. Liu Qian et알다.[77] found that under weak acidic conditions, some or all of the sugar chains of ginsenosides are hydrolyzed, but the configuration of the C-20 position changes in a weak acid environment, and ultimately a mixture of two diastereoisomers is obtained. GAO D et알다.[59] used citric acid to heat-treat ginseng buds, which converted ginsenoside Rb1 in ginseng flower buds into the rare ginsenosides Rg5 and Rk1, as shown in Figure 5. L나는W et알다.[78] used citric acid to hydrolyze ginsenoside Re into the rare ginsenosides F4and Rk3, see Figure 6.

 BAE E A 등 [79]은 ginsenosides의 산 분해 조건을 요약하였다.실험 결과, 일반적인 ginsenoside를 메탄올에 염산 5%, 에탄올에 황산 5%로 4-6 h 동안 가수분해한 후 에테르로 추출하여 ginsenoside Rh2를 얻을 수 있었으며, ginsenoside에 작용할 때 강산이 심하게 반응한다는 점에 유의해야 한다.진세노사이드의 당사슬이 가수분해되고 아글리콘이 파괴될 뿐만 아니라, 사이드사슬도 순환되거나 20번째 탄소원자의 구성이 변경되어 20(S)-프로토파나사디올 또는 트리올형 사포닌을 얻기 어렵게 된다.현재는 모의 위액의 산도를 이용하여 이러한 현상을 줄일 수 있다.일반적으로 사용되는 산으로는 타르타르산, 포름산, 아세트산, 구연산 등이 있다.진귀한 인삼 사포닌을 준비하기 위한 산도분해 과정이 전반적으로 번거롭고 부산물이 많다.따라서, 여전히 효율적인 산 분해 방법을 지속적으로 모색할 필요가 있다.

알칼리 분해법 2.2.3

Compared with acid degradation, in an alkaline environment formed by reagents such as sodium hydroxide and sodium methoxide, the C-17 side chain of ginsenosides changes less, and the alkali degradation method has fewer side reactions, mild degradation conditions, and easy purification of the product. Chen Yanping et알다.[80] found that under mild alkaline conditions, protopanaxatriol can be degraded to obtain the rare ginsenoside Rhl, and protopanaxadiol can be degraded to obtain the rare ginsenoside Rh2.

알칼리 분해 방법의 단점은 주로 산 촉매 방법에 비해 긴 반응 시간과 낮은 수율에 있습니다.

체외효소분해법 2.2.4

In vitro enzymatic degradation is a method that uses enzymes to break down the glycosidic bonds of the substrate prototype ginsenoside. Compared with acid degradation and alkaline degradation, enzymatic degradation has the advantages of high efficiency, no pollution and specificity, and is currently the most widely used method of research. Different types of enzymes can be used to modify glycosidic bonds of 다른types and conformations. Zhao Liya [81], Kim Dong-Sik [82], Xue Lili [83] and others found that using protopanaxadiol-type saponins as substrates and β-glucosidase as a biocatalyst, ginsenosides Rh2, Rg3, Rh3, Rg5, as well as other by-products such as protopanaxadiol-type saponins. With the development of genetic engineering, glycosidases obtained by cloning and expressing bacterial genes have also been used in the transformation of ginseng saponins. ZHENG Fet알다.[84] used endoglucanase to cleave the glucose at C2 of ginsenosides Rb2, Rb1, Rc, and Rd, and some of them had high selectivity, respectively, which have stronger pharmacological activities, ginseng saponins GypXVII, C-O, C-Mc1, and F2.

In enzymatic degradation methods, phosphate buffer solutions or solutions containing small amounts of organic solvents are often used to dissolve the substrate prototype ginsenoside in order to fully dissolve it. Previous solutions not only affected the activity of the enzyme, but also had a low solubility for the substrate. In response, Fan Yuru et알다.[85] developed an assisted enzymatic method using a low eutectic solvent (deep eutectic solvents, DES). using choline chloride and propylene glycol to prepare a DES,dissolving the substrate ginsenoside Rb1 in it, and using snail enzyme for enzymatic conversion to obtain the rare ginsenoside C-K.

이 방법에 사용되는 DES는 기질인 protosaponin의 용해도를 증가시킬 뿐만 아니라 효소의 활성을 증가시켜 희귀한 ginsenoside C-K의 수율을 효과적으로 증가시킨다.그러나 DES-assisted enzyme 방법과 이전의 생물학적 효소 분해 방법은 모두 생성물과 효소를 효율적으로 분리할 수 없다는 단점이 있다.따라서 이전의 응용연구에서 진세노사이드의 효소가수분해의 핵심은 구체적이고 효율적인 효소의 스크리닝뿐만 아니라 산업적으로 희귀한 진세노사이드를보다 효율적이고 에너지 절약적으로 생성하기 위해 효소로부터 생성물을 효율적으로 분리할 수 있는 방법의 탐색과 효소반응에 필요한 중간용액의 지속적인 최적화가 필요하다.

미생물 변환법 2.2.5

The microbial transformation method mainly uses microorganisms to specifically hydrolyze ginsenosides to obtain rare ginsenosides through the decomposition of one or more enzymes[86]. SIDDIQI MZ etal.[87] used a mixture of ginsenosides Rb1, Rb2, Rb3, Rc, and Rd, a mixture of ginsenosides, was first obtained by biotransformation technology to obtain a mixture of ginsenosides Rg3, and further conversion can obtain rare ginsenosides Rk1, Rk2, Rg5, and Rh3, as shown in Figure 7. FU Yet알다.[58] isolated endophytic bacteria from ginseng that convert ginsenoside Rb1 to rare ginsenoside Rg3, see Figure 8. HASEGAWA H et알다.[88-89] studied the specific transformation pathway of rare ginsenoside C-K by intestinal flora and speculated that rare ginsenoside C-K is the form of protopanaxadiol ginsenoside that is most likely to be absorbed through the intestine, see Figure 9.

Guo YP 등 90)은 무균 쥐 모델을 사용하여 panaxoside 가 쥐에서 장내 미생물군을 통해 Rh2와 같은 희귀 진세노사이드 (ginsenoside)로 대사될 수 있음을 확인하였다.Kim KA 등 [91]은 진세노사이드 Rb1을 진세노사이드 C-K로 전환할 수 있는 Bacteroides 속, Bifidobacterium 속, Ruminococcus 속을 분리하였다.물리적, 화학적 전환 방법과 비교하여 생물 전환 방법은 매우 효율적이고 반응 조건이 온화하며 비용이 저렴하고 진세노사이드 활성이 더 잘 보장되는 독특한 장점이 있습니다.그러나 생물전환은 여전히 ginsenosides를 기질로 필요로 하며, 인삼식물에만 원료로 의존하는 것은 너무 제한적이다.따라서 여전히 희귀 진세노사이드를 얻기 위한 새로운 기술 (식물조직배양 생물반응기 기술 등)을 지속적으로 탐색 및 개발해야 한다.

생물반응기 기술 2.2.6

With the development of biotechnology, the efficient large-scale production of rare ginsenosides using cells and organelles as raw materials has gradually replaced the existing conversion method that requires ginsenosides as substrates. Cells and adventitious roots are cultured in large bioreactors and the accumulation of biomass and ginsenosides is enhanced in a corresponding manner. CAO L et al. [92] induced adventitious roots in a 5 L bioreactor and produced 11 rare ginsenosides, including ginsenoside Rh2. The bioreactor was associated with enzymatic hydrolysis using six β-glycosidases and their combinations, yields 54.32~66.00 mg·L-1 . Further optimization of pH and temperature, immobilization of BglPm and Bgp2, and the yield of ginsenoside Rh7 was further increased by 1%, with a maximum yield of 51.17 mg·L-1 (17.06% of the original ginsenoside mixture). The above method can replace the direct conversion and extraction of rare ginsenosides from Panax plants and can also be used to supplement 이스트cell factories.

생합성 방법 2.2.7

In recent years, with the continuous development of synthetic biology research, compounds of animal and plant origin can also be synthesized by microorganisms. The method of microbial de novo heterologous synthesis of rare ginsenosides is called the biosynthetic method, also known as the heterologous synthesis method. Biosynthetic methods often use isopentenyl diphosphate produced by the methyloxypivalate pathway to form the precursor compound of ginsenosides, squalene, under the action of various enzymes. Squalene monooxygenase is used to generate the 키raw material 2,3-oxidosqualene, and then with the help of the damarenediol synthase to form damarenediol, thus forming the ginsenoside skeleton; and then through genetic engineering technology to hydroxylate or glycosylate to form the target ginsenoside. There are many key rate-limiting enzymes in this method. Genetic and metabolic engineering modifications of the genes of these key rate-limiting enzymes will greatly increase the yield. Lei Jun [93] artificially constructed a four-step enzymatic reaction in tobacco, and for the first time, achieved the heterologous synthesis of ginsenoside F1 in tobacco, as shown in Figure 4g.

Saccharomyces cerevisiae는 식품 등급의 균주이자 저수준의 단일 세포 진핵생물이다.많은 천연 테르펜 화합물은 주요 효소 유전자를 도입하여 heterologous synthesis pathway를 구축하여 목표 화합물을 Saccharomyces cerevisiae에서 합성할 수 있다.첸 진나라 [94] 핵심의 표현의 증가에 의해 담배 세포에 유전자 UGTPn3 식물 호르몬의 합성을 촉진 하기 위해 ginsenoside Rh2, 그리고 수익률 38.67 도달 할 수 있 μ g · g-1다.ZHUANG Y 등 (95)은 PGK1과 HXT7 프로모터 아래의 추가 유전자를 PGM1과 UGP1에 과발현 시켜 UGT51이 글루코스 모이어티을 ginsenoside Rh2로 전환하는 PPD의 C-3-OH에 특이적으로 전이하게 하였고, ginsenoside Rh2의 수율은 36.7 mg·L-1로 전환율이 4% 증가하였다.

LI Xet al. [96] introduced PgUGT2A71, PgUGT54Q94 and the UDP-xylose biosynthesis pathway into the PPTchassis, and constructed engineered yeast, which resulted in yields of notoginseng saponin R1 and notoginseng saponin R2 of 1.62 and 1.25 g·L-1 , respectively. ZHAO F L et al. [97] integrated a fusion gene Pg PPDS-ATR1 with three copies into the genome of Saccharomyces cerevisiae, which resulted in the conversion of 96.8% of the DMto PPD, yielding 1436.6 mg·L-1 and the engineered yeast was not affected by reactive oxygen species. Lu Wenyu et al. [98] transferred the optimized glycosyltransferase GTK1 gene and the optimized glycosyltransferase UGT1 gene into Saccharomyces cerevisiae, which produces protopanaxadiol PPD, and overexpressed the phosphoglucomutase PGM1 gene and the UDP-glucose pyrophosphorylase UGP1 gene to obtain a ginsenoside F2 yield of 44.83 mg·L-1.

The 희귀 ginsenoside 합성 방법생합성 기술을 통해 성공적으로 개발되어 과거에 낮은 생물 전환 효율의 문제를 해결하고 희귀 진세노사이드의 대규모 생산에서 주요한 한계를 돌파했습니다.그러나 ginsenosides에 대한 heterologous 표현system과 de novo synthesis pathway를 구성하기 위한 핵심은 합성 경로의 최적화, 경쟁 경로의 억제, 효소 변형, 전사 조절 인자 및 기타 관련 효소 유전자에 있다.이를 위해서는 합성생물학 기술뿐만 아니라 유전체학, 전사학, 단백질학 등의 오믹스 기술 개발이 필요하다.보다 정확하고 효과적인 규제를 달성하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.

희귀진세노사이드 산업 현황 분석 3

희귀진세노사이드는 시제품 진세노사이드보다 생체이용성이 높고 생물학적 활성이 강하기 때문에 의약품, 건강식품, 화장품 등의 분야에 응용하기 위한 연구에서 상당한 개발과 개선을 거쳤으며 [99] 점점 더 넓은 개발 및 응용가능성을 보여주고 있다.지난 10년간 진귀한 인삼사포닌을 함유한 약품과 보건품을 적극 보급하였다.현재 시판되고 있는 진귀한 인삼 사포닌이 함유된 약제로는 셴이캡슐, 20(S)-Ginsenoside Rg3 아이 연고, 20(S)-Ginsenoside Rg3주사, 진싱캡슐, 셴바이이캡슐 등이 있다.통계에 따르면 지난 20년간 진세노사이드와 관련된 국가발명특허는 도합 84건으로서 그림 11에 표시된바와 같다.그 중 지난 10년간 관련 특허가 76건에 달하는데 주로 준비 및 가공 방법, 희귀한 진세노사이드 단량체 호환성 제품, 항암 및 항종양 등 응용 분야에 초점을 맞추고 있다.이에 비해 발명특허의 수는 시판제품의 수보다 훨씬 많다.

이는 기존의 연구 개발 기술과 산업 생산 장비를 지원하는 한계로 인해 수율을 크게 향상시키는 준비 방법이 아직 나오지 않아 산업화된 생산을 막고 제품 개발에 한계가 있기 때문으로 보인다.통계에 따르면 최근 진귀한 인삼 사포닌 제품 판매액은 2017년의 4억 600만 위안에서 2022년의 7억 3900만 위안으로 증가해 연 복합 성장률이 12.7%에 달했다.2027년에는 1561억 위안으로 16.1%의 더 높은 연평균 성장률로 더 증가할 것으로 예상된다.희귀한 진세노사이드가 점점 인기를 끌고 있으며, 시장가치가 굉장히 넓다는 것을 알 수 있다.관련 산업은 중국에서도 매우 유망한 산업으로 떠오르고 있다.이 산업은 어느 정도 의료산업의 발전을 촉진할 수 있고 일부 질병의 발병률을 낮출 수 있다.진귀한 진세노사이드 (ginsenosides) 산업의 발전을 가속화하는 것은 분명 China&의 건강한 발전에 중대하고 광범위한 영향을 미칠 것이다#39; s 산업이다.

4 결론 및 전망

Rare ginsenosides have stronger pharmacological activity그들의 원형인 ginsenoside보다 그리고 인체에 쉽게 흡수됩니다.현재 희귀 진세노사이드에 대한 대부분의 연구는 약효의 개발에 초점을 맞추는 경향이 있으나, 이들의 변형, 분리 및 정제에 대한 실험적 연구 또한 개발 및 평가에 매우 중요하다.희귀 진세노사이드의 전환 및 분리에는 많은 방법이 있으나 각 방법마다 장단점이 다르다.합리적인 준비 방법이 희귀 진세노사이드 함량을 다량 확보하는 비결이다.그 중 생물변환법과 생합성법은 효율이 높고 부산물이 적으며 목표가 명확해 선호되고 있다.

However, compared to the biosynthesis method, the biotransformation method still cannot do without the prototype ginsenoside as a substrate, and its dependence on enzymes makes it affected by many factors. In recent years, the newly developed biosynthesis method starts with the synthesis of the prototype ginsenoside, which only requires simple basic metabolic pathways in eukaryotes and prokaryotes. However, the gene information of the key enzymes in the metabolic pathway has not yet been fully obtained, Therefore, in the future, efforts should perhaps be focused on developing more efficient, green, economical, and safe standardized biosynthesis conditions, so that more rare ginsenosides can be produced industrially, thereby realizing the industrialization of rare ginsenosides. Combining the development of multi-omics and bioinformatics, we can dig deeper into the information of key enzyme genes in the relevant basic metabolic pathways, improve industrial production to meet market demand, and make a greater contribution to the human pharmaceutical industry and health cause.

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