담쟁이잎추출물 Hederagenin 이란?

Ivy leaf extract Hederagenin, also known as (3β, 4α)-3, 23-dihydroxy-12-en-28-oic acid, with the molecular formula C30H48O4, belongs to the pentacyclic triterpenoid compounds. It is widely distributed in various약용 식물 such as Cynanchum, Clematis, Pulsatilla, Lonicera, and Schisandra chinensis. Due to the poor solubility, low bioavailability, and poor oral administration efficacy of ivy saponins, research on the pharmacological activity of Hederagenin is relatively limited at present, and its clinical application is correspondingly restricted.

To address this, domestic and international researchers have structurally modified Hederagenin, synthesizing a number of derivatives with improved water solubility and bioavailability. The structural modifications primarily occur at positions C-28, C-3, and C-23. Current studies on drug activity indicate that ivy leaf extract and ivy saponins exhibit pharmacological effects and biological activities such as antitumor, antidepressant, antibacterial, anti-inflammatory, and antidiabetic properties. This study systematically reviews and analyzes the resource distribution, structural modification, and pharmacological effects of Hederagenin, laying the foundation for further improving its bioavailability and pharmacological activity, and providing scientific basis for the preparation of new Hederagenin-related derivatives and their pharmacological activity studies.

1자원분배 (Resource Distribution)

헤데라제닌은 다양하게 널리 분포되어 있다 plants belonging to the families of Apiaceae, Caprifoliaceae, Ranunculaceae, Araliaceae, and Scrophulariaceae, with relatively abundant resources. See Table 1.

2 헤데라제닌 파생형

Hederagenin, extracted from ivy leaves, belongs to the pentacyclic triterpenoid compounds. The hydroxyl group at the C-3 position, the double bonds at the C-12 and C-13 positions, the hydroxyl group at the C-23 position, and the carboxyl group at the C-28 position can undergo corresponding transformation reactions, enabling the preparation of numerous new Hederagenin derivatives.

2.1 헤데라제닌 C-28 유도체

문학에, K ₂ CO ₃ 촉매로 사용 되었고, 그리고 Hederagenin 다른 반응을 보였였 bromoalkanes [40],로 그림 1에 나와 있습니다.C-28위치에서 카르복실기를 구조변경한 후 23 알킬 에스테르를 합성하였으며, 수율은 35% 내지 90% 이었다.의 15 mmol을 사용한 손루 [41]헤데라제닌 (Hederagenin)을 원료로 사용한다, 37.50 mol의 무수 탄산 칼륨 및 건조된 N,N-dimethylformamide (DMF) 50 mL의 조건에서 요오도 메탄 30 mmol과 반응시켜 C-28위치에서 카르복실기를 변형시켜 헤데라 제닌-28-메틸 에스테르를 합성하였다.홍개원 등은 헤데라제닌과 요오도메탄을 반응시켜 C-28위치에서 카르복실기를 변형시킴으로써 헤데라제닌-28-메틸에스테르를 합성하였다. 

문헌 [40] 에서는 헤데라게닌이 원료로 사용되었으며, o-벤조트리아진-n,N,N&의 조건하에서 헤데라게닌이 사용되었다#39;, N'-tetramethylurea tetrafluoroborate tetrabutyl (TBTU)을 결합 촉매로 아민 화합물과 반응시켜 C-28위치에서 카르복실기를 구조적으로 변형시키면서 헤데라제닌의 6가지 아마이드 유도체를 합성하였다.왕궈화 등 43~44)을 원료로 0.4 mol의 헤데라제닌을 사용하고, 0.6 mmol의 N-히드록시숙시니미드 (NHS), 10 mL의 테트라하이드로퓨란 (THF)을 넣고 교반한 후 1.2 mmol의 N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) 1.2 mmol, allowing NHS to react with the carboxyl group at the C-28 position, yielding a white powdery compound 1. Compound 1 is unstable and prone to degradation; immediately add compound 1 slowly to 1.44 mmol of 3-dimethylaminopropylamine, followed by slowly adding 3 mmol of triethylamine. The 3-dimethylaminopropylamine further modifies the C-28 position, synthesizing compound 2, i.e., N-(3-dimethylaminopropyl)-ivy saponin-17-carboxamide, as shown in Figure 2.

히모 외 [45] 가 사용했다아이비 사포닌 (ivy saponin)을 출발물질로 한다과 반응 propargyl 상투 또는 propargylamine 다양 한 조건에서, TBTU을 포함 한, N, N-diisopropylamine, THF, 그리고 K ₂ CO ₃, DMF.그 다음 생성물을 황산구리 펜타하이드레이트 및 아스 코르 베이트나트륨 존재 하에서 1,3-다이극성 사이클로첨가 반응을 통해 말단 알킬네와 벤질아민 아지드를 반응시켜 말단 아세틸렌과 벤질 아지드 사이의 1,3-다이극성 사이클로첨가 반응을 이용하여 그림 3에 나타낸 바와 같이 31개의 c-28-변형 1,2,3-트리아졸 유도체를 제조하였다.

우야민 등 [46] 해체헤데라제닌 10 mmol95% 에탄올 80 mL에 수산화나트륨 12 mmol을 70% 에탄올 80 mL에 녹이고, 상온에서 교반 하였다.수산화나트륨 에탄올 용액을 hederagenin 에탄올 용액에 첨가하고 15분 후, 결과 혼합물을 50~60°C에서 20분 동안 가열 한 후 감압 하에서 용매를 제거하고 생성물을 물로 두 번 세척하고 95% 에탄올로 재결정 화하여 ivy saponin aglycone-28-carboxylate 나트륨 소금을 수득 하였다.

헤데라제닌 C-3과 C-23포지션 파생형 2.2

Sun Lu [41] used the hederagenin-derived ivy saponin-28-methyl ester (6.21 g) as raw material and dissolved it in 100 mL of THF with 1.25 mmol of 4-dimethylaminopyridine (DMAP). stirred at room temperature for 30 min, and slowly added 3 mL of acetic anhydride. The acetic anhydride reacted with the hydroxyl groups at the C-3 and C-23 positions, yielding the hederagenin derivative 7. Similarly, dissolve 0.21 mmol of derivative 3 in anhydrous DCM, stir under ice bath conditions for 10 minutes, add 1 mL of benzylbromide (BnBr) and 69 mg of 60% NaH, and react. BnBr reacts with the hydroxyl group at the C-23 position, yielding hederagenin derivative 9.

파생금융상품 2와 7 mL의의 반응이 0. 10 mmol 프리, 1 mL의 Ac ₂ O, 그리고 10 mg의 dimethylaminopyridine다.c-위치에 있는 수산 그룹과 반응 수율 Ac ₂ O을 아이 비 사포 닌에서 파생 된 8.파생금융상품 9의 0. 09 mmol 반응과 2 mL의 프리, 1 mL의 Ac ₂ O과 12 명의 mg DMAP의이다.c-위치에 있는 수산 그룹과 반응 수율 Ac ₂ O을 hederagenin 파생 10, 그림 4에 표시 된 대로다.

Ma Renqiang et al. [47] dissolved succinic anhydride (Succinicanhydride) 28 mmol in toluene (C7H8) 1000 mL and triethylamine (Et3N) 300 mL, stirred and heated, added 4.65 mmol of hederagenin 4 when reflux occurred, and refluxed for 8 h. The succinic anhydride modified the hydroxyl groups at the C-3 and C-23 positions, yielding hederagenin-3,23-disuccinate. Next, 10 g of this derivative was dissolved in 100 mL of anhydrous ethanol, and a 3% sodium hydroxide solution was added at approximately 10°C. The sodium hydroxide solution further modifies the C-3 and C-23 positions of the derivative, yielding the disodium salt of Hederagenin-3,23-dihydrogen succinate, as shown in Figure 5. 

2.3 헤데라제닌 C-12와 C-13포지션 파생형

Sun Lu [41] conducted structural modification studies on the C-12 and C-13 positions, dissolving 10.5 mmol of derivative 11 and 21 mmol of 3-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) in 50 mL of chloroform (CHCl3), respectively. The two solutions were placed in a round-bottom flask, protected from light, and stored for 2 days. m-CPBA) 21 mmol were dissolved in 50 mL of trichloromethane (CHCl₃), placed in a round-bottom flask, and stored in the dark for 2 days. The mixture was then washed with 5% FeSO₄ solution, Na₂CO₃ solution, HCl solution, and water, dried, and distilled under reduced pressure to the hederagenin derivative 12 was obtained. Dissolve 7 mmol of derivative 12 in 50 mL of hot ethanol, add 35 mmol of hydroxylamine hydrochloride (NH₂OH·HCl) and 56 mmol of anhydrous CH₃COONa, and reflux for 3 hours. After cooling, adjust the solution to acidity with dilute hydrochloric acid and filter to obtain the ivy saponin aglycone derivative 13. Dissolve 5 mmol of derivative 13 in 50 mL of dry pyridine, slowly add POCl₃ solution under ice bath conditions, cool the solution, adjust to acidity with dilute hydrochloric acid, and filter to obtain hederagenin derivative 14. Dissolve 2 mmol of derivative 14 in 50 mL of dry benzene (C₆H₆), add 2 mmol of Lavesson's 시약, 그리고 가열 하에서 역류하여 그림 6에 나타낸 바와 같이 hederagenin sapogenin 유도체 15를 얻는다.

C-3, C-23, C-28포지션에서 헤데라제닌 파생형 2.4

Kim et al. [48] under dry pyridine conditions, benzyl chloride (BzCl) was used to benzylify the hydroxyl group at the C-23 position, and tert-butyl diphenyl chlorosilane (TBDPSCl) was used to modify the carboxyl group at the C-28 position under DMF conditions, obtaining the doubly protected ivy saponin총 수율이 80%인 아글리콘 유도체 16.아래 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) 조건, 그 trisaccharide phthalic 한 취급을 받았anhydride, 뒤이어에서 치료-78 ° C와 2, 6-dibutyl-4-methylpyridine (DTBMP)와 trifluoromethanesulfonic anhydride (Tf ₂ O) activators 듯이,고 16세 추가 보호 된 파생 한다.C-3위치에서 히드록시기를 구조적으로 수정하여 70%의 수율로 유도체 17을 얻었다.유도체 17의 tert-butyl diphenylsilyl (TBDPS) 보호군은 tetrabutylammonium fluoride (TBAF)를 이용하여 제거하였고, 벤조산 그룹을 THF의 potassium tert-butylate (KOt-Bu)로 탈보호하는 one-pot 반응을 실시하였다.그 후 도표 7과 같이 도표 17의 C-3, C-23, C-28위치에 구조수정을 수행하여 도표 18을 84%의 수율로 산출하였다.

'통 et al. [49]'파생 19에 의해 합성 되었다고 보고 Ac ₂ O와 acetylation 건조 한 pyridine 조건에서 반응에 뒤이어 DCM과 [COCl ₂] (chlorobenzene), 그리고 amination과 3-메 틸 (1-piperazinyl) propanate dihydrochloride, 양보 파생 20.20을 메탄올/THF/물 용액에서 가수분해하여 유도체 21을 얻는다. 

He Yufang et al. [50] reacted hederagenin with Ac₂O in dry pyridine at 80°C under stirring conditions. Ac₂O modified the C-3 position of the ivy saponin aglycone, C-23 positions of the ivy saponin aglycone, yielding the ivy saponin aglycone derivative [(3β, 4a)-3,23-diacetyl-quercetin-12-ene-28-acid]; This was then reacted with (COCl₂)₂ in dichloromethane under ice bath conditions for 1 h, followed by addition of dichloromethane and vacuum recovery. After dissolving the dichloromethane, the pH was adjusted to 9–10 with Et₃N, and ethanolamine (NH₂CH₂CH₂OH) was added for reaction. The ethanolamine modifies the C-28 position, yielding the hederagenin derivative {2-[(3β,4a)-3,23-diacetyl-olean-12-en-28-yl]aminoethanol}, as shown in Figure 8.

3 약리학적 효과

Hederagenin is widely distributed in various medicinal plants그러나 그 함량은 상대적으로 낮다.연구에 따르면 헤데라제닌은 항종양, 항우울제, 항균, 항염증, 항당뇨 활성 등 여러 가지 약리학적 효과를 보유하고 있는 것으로 나타났다.

3.1 항암 활성

Xu Fuchun [51] found that the extract of ivy leaves, ivy saponin, exhibited strong cytotoxicity against human liver cancer HepG2 cells, human gastric adenocarcinoma SGC-7901 cells, and human promyelocytic leukemia HL-60 cells; against HL-60 cells, exhibiting low-concentration inhibition and high-concentration lethality, with a certain concentration- and time-dependent relationship. Further studies using Hoechst 33258 fluorescence staining and DNA ladder electrophoresis indicated that hederagenin can induce apoptosis and death in HL-60 cells.

Liu Baoxinzi et al. [52-53] found that hederagenin significantly inhibited the proliferation, adhesion, invasion, and migration of human colon cancer cells (LoVo) and gastric cancer cells (MGC-803) as the concentration of ivy saponin increased and the duration of exposure to the cells increased. Yin Shuyuan et al. [54] found that as drug concentrations increased, the inhibitory effects of Hederagenin, fluorouracil, oxaliplatin, and their combination on HT-29 cell growth also increased, with enhanced synergistic effects at high concentrations; low concentrations of Hederagenin combined with fluorouracil and oxaliplatin exhibited a good synergistic effect on HT-29 cells; the clonogenic inhibition rate of the combined treatment group was significantly higher than that of the single-drug group.

Chen Yan et al. [55-56] found that taxus saponin significantly inhibited TGB-β1-induced proliferation of SW480 cells, as well as the epithelial-mesenchymal transition and invasive migration capabilities of SW480 cells. Li Xinxun et al. [57] found that ivy saponin significantly inhibited the growth of MCF-7 breast cancer tumors in nude mice and A549 lung cancer tumors in nude mice, exhibiting a certain degree of concentration dependence. Zhao Zhenxia et al. [58] found that hederagenin significantly inhibited the proliferation, migration, and invasion of prostate cancer cells, exhibiting a certain degree of time and dose dependency.

Yang Xiaolin [59] found that hederagenin significantly inhibited the growth of breast cancer cells (MCF-7), lung cancer cells (A549), liver cancer cells (Hep3B), stomach cancer cells (MGC-803), colon cancer cells (LoVo), ovarian cancer cells (HO-8910PM), endometrial cancer cells (HEC-1), leukemia cells K562, and esophageal squamous cell carcinoma cells Eca-109. Jiang Yiheng [60] found that Hederagenin exhibits significant inhibitory effects on human liver cancer cells SMMC-7721, Bel-7402, human ovarian cancer cells HO8910, human prostate cancer cells PC-3M, human lung adenocarcinoma cells A549, human colon cancer cells HCT-8, human esophageal cancer cells CaEs-17, human brain glioma cells U251, human gastric cancer cells BGC-823, and human gastric adenocarcinoma cells SGC-7901, with IC50 values all <0.01 g·L^(−1).

항우울제 효과 3.2

Zhou Dan [61] found that the main component of ivy leaf extract(FAE)는 헤데라제닌이다.행동적 절망과 만성적인 예측 불가능한 경미한 스트레스 (CUMS)로 유발된 우울을 가진 생쥐에게 FAE (25, 50, 100 mg·kg^(−1))를 투여한 결과, FAE는 두 가지 유형의 우울 행동을 유의하게 개선시키는 것으로 나타났다.ZHOU 등 [62]은 HPA 축 관련 호르몬을 측정하는 실험에서 FAE 가 CUMS-stimulated rats에서 혈장 부신피질 호르몬 (ACTH)과 혈청 코르티솔 (CORT) 수치를 유의하게 감소시켜, FAE 가 우울한 쥐에서 HPA 축 기능을 정상 수준으로 회복시킨다는 것을 발견하였다.Liang Baofang et al. [63]에서 발견 되 corticosterone-induced PC12 세포 손상의 후 관리하는 모형에서 Hederagenin 농도의 4.23 μ mol/L과 8.46 μ mol/L, 셀 생존 율이 24.60%과 32.74%까지 증가 했의 각각;이는 hederagenin이 corticosterone으로 유발된 세포 손상에 상당한 억제 효과가 있음을 나타낸다.

항균 및 항염증 효과 3.3

Ndjateu 등 [64]은 Barteria fistulosa 로부터 분리된 hederagenin이 Enterococcus faecalis와 Staphylococcus aureus에 대해 강력한 억제효과를 나타냈으며, 최소억제농도 (MIC) 가 31 mg·L^(−1) 이었다.최 등 (65)은 쥐열판 및 꼬리날리기 실험을 통해 Akebia quinata 줄기에서 분리된 hederagenin의 진통 및 항염증 효과를 확인한 결과, Lardizabalaceae 과에 속하는 식물인 Akebia quinata 줄기에서 분리된 hederagenin이 진통 및 항염증 효과를 나타냄을 확인하였다.Majester-Savornin 등 [66]은 서양담쟁이 (Aralia elata)의 잎에서 분리된 Hederagenin이 레이쉬마니아 유충과 열대 레이쉬마니아 기생충에 대해 살균 활성을 보인다는 것을 발견했고, 그 결과를 밝혔다Aralia saponinsacontitive stage에 대해 상당한 활성을 나타낸다.

3.4 항 당뇨병 효과

장 샹타오 (Zhang Xiantao) [67] 가 그것을 발견했습니다 diosgenin with a hederagenin content of over 70% exhibited significant inhibitory activity against α-glucosidase. Zhao Quancheng et al. [68] found that hederagenin can reduce blood glucose and glucagon levels in normal mice, promote insulin secretion, and increase liver glycogen and muscle glycogen levels.

3.5 그 밖의 효과

Wu et al. [69] confirmed that hederagenin improves motor dysfunction in a PD mouse model and exhibits neuroprotective effects. Additionally, hederagenin is regarded as a new autophagy enhancer. Choi et al. [70] found that Hederagenin exhibits significant inhibitory effects on pain in rheumatoid arthritis. Zhao Quancheng et al. [71] found that Hederagenin has preventive effects on hyperlipidemia in experimental rats and mice, and significantly improves the hemorheological characteristics of blood in experimental rats with hyperlipidemia.

4 토론

Hederagenin is abundant in nature and widely distributed in various plants such as the Apiaceae, Caprifoliaceae, Ranunculaceae, Araliaceae, and Patriniaceae families, offering good development potential. The pharmacological effects of ivy saponins are currently primarily focused on antitumor, antidepressant, antibacterial, and anti-inflammatory activities; however, systematic studies on their mechanisms of action are lacking. Hederagenin also has issues such as poor solubility, low bioavailability, and poor oral efficacy [43]. Therefore, structural modification of hederagenin is particularly important. Currently, structural modifications at the C-3, C-23, and C-28 positions of hederagenin are relatively common, while modifications at the C-12, C-13 positions are relatively rare. Related studies have shown that after carboxymethylation or acylation at the C-28 position, the lipophilicity of Hederagenin can be significantly improved, facilitating further structural modifications of the hydroxyl and sugar groups [72]. Further research should be conducted on the structural modifications of hederagenin to enhance its bioavailability and multifaceted pharmacological activities, and to elucidate its underlying mechanisms. With the continued development of hederagenin derivatives and advancements in pharmaceutical technology, hederagenin is expected to unlock its significant potential for clinical applications.

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