저분자량 히알루론산 분말의 이점은 무엇입니까?

히알루론산은 큰 분자의 점액 당류이다척추동물의 가시와 일부 박테리아의 캡슐에서 흔히 발견된다.히알루론산은 높은 점탄성과 가소성, 뛰어난 수분 보유력과 투과성, 우수한 생체 적합성으로 인해 의약, 제약, 화장품, 식품 및 기타 분야에서 널리 사용됩니다.히알루론산의 공업생산은 주로 동물조직에서의 추출과 미생물발효의 두가지 방법으로 진행된다.조직에서 히알루론산을 추출하는 것은 원료 공급원의 부족과 복잡한 추출 과정으로 인해 한계가 있습니다.발효는 현재 히알루론산 [1]의 공업적 생산의 주요 방법이 되었다.최근에는 히알루론산의 생물학적 활성과 효과가 상대적 분자량 (Mr)과 직접적인 관련이 있다는 사실이 밝혀졌으며, 분자량이 다른 히알루론산은 심지어 정반대의 생물학적 활성을 나타낼 수 있다.

고 분자량 히알루론산(Mr>2×106) 탄력과 보습 특성이 좋고, 염증반응 억제 및 윤활 등의 기능이 있다.치료를 위해 안과 수술용 점탄성 제제 및 관절내 주사에 자주 사용된다.(1-2)×106 범위의 Mr을 가진 히알루론산은 보습 특성, 윤활 및 지속 방출 약물 효과가 우수합니다.그것은 화장품, 안약, 피부 화상 치유 및 수술 후 유착 예방에 사용할 수 있습니다;Mr ≤ 1 × 104 저분자량 히알루론산 (올리고당 히알루론산 및 o-루 론산포함)은 항종양, 상처 치유, 뼈 및 혈관 생성, 면역 조절 효과가 있으며 [2-3] 의약품 응용에 대한 넓은 전망을 가지고 있으며 히알루론산 연구의 핫스폿 (hotspot)이 되면서 국내외 연구자들의 광범위한 관심을 끌고 있다.

저분자량 히알루론산 분말의 생리학적 기능 1

저분자량 히알루론산히알루론산 올리고당을 포함하여 독특한 좋은 투과성, 우수한 생체 적합성 및 흡수가 쉬운 특성을 가지고 있습니다.인체에서 주로 다음과 같은 중요한 생물기능을 나타낸다.

1.1 혈관신생 촉진효과

의 억제 효과와 대조됩니다거대 분자 히알루론산신생혈관화에 있어서 작은 분자의 히알루론산은 대동맥과 모세혈관내의 혈관내피세포의 증식과 이동을 촉진하여 새로운 혈관의 형성을 촉진할수 있다.혈관 생성은 정상적인 조직 성장과 상처 회복에서 없어서는 안 될 과정이다.따라서 작은 분자의 히알루론산은 노화와 방사선 치료로 인한 혈관 감소에 대응할 수 있습니다.현재 작은 분자의 히알루론산이 혈관생성을 촉진하는 메커니즘은 여전히 명확하지 않다.혈관 내피세포 표면에 있는 수용체나 히알루론산 결합 단백질에 의한 신호전달 경로에서 인산화효소가 활성화되어 신호전달이 역할을 하도록 촉발하는 것일 수 있다는 연구 결과가 있다 [3-5].

1.2 상처 치유 촉진

신체 표면에 외상이 발생할 때, 그국소 히알루론산내용은 즉시 및 상당히 증가합니다.고분자 · 고농도의 히알루론산이 세포의 이동 · 증식 · 분화 · 식균작용을 억제한다.저분자량 히알루론산은 진피에 침투할 수 있고, 산소 활성산소를 제거하고, 산소 활성산소에 의한 손상으로부터 과립 조직을 보호하고, 염증 인자의 발현을 촉진함으로써 혈관 생성을 촉진하여 상처 치유를 촉진하는 목적을 달성할 수 있는 반대 효과를 가지고 있다 [6-7].

1.3 면역 조절 효과

많은 연구들이 그것을 보고하고 있다고분자 히알루론산그리고 저분자 히알루론산 분말은 염증에 대한 생리적 반응이 다르다.고분자 히알루론산은 대식세포의 식세포 능력을 억제하고, 저분자 히알루론산은 대식세포에 의한 염증과 관련된 일부 분자의 발현을 촉진시킬 수 있다.노플라크 (Knoflach) [8] 등의 연구에 따르면 저분자 히알루론산과 사이클로스포린을 함께 사용하면 장기 이식 후 신체의 거부 반응을 줄일 수 있다.이는 저분자량의 히알루론산이 세포 표면에 있는 CD44 수용체와 결합하여 백혈구와 T 세포가 이식된 장기로 들어오는 것을 막아 인체의 거부 반응을 감소시키기 때문일 것으로 추론된다.Ter meer 등 9)은 상대적 분자량이 800~3200인 o-히알루론산이 사람과 쥐의 수지상세포의 성숙을 유도하고 수지상세포에 의한 인터루킨 (interleukin)과 종양괴사인자 (종양necrosis factor)와 같은 사이토카인의 생성을 촉진할 수 있다는 것을 발견하였다 [10].따라서 면역세포의 강력한 활성화와 사이토카인 활성의 자극을 통해 저분자량 히알루론산의 면역조절 효과가 발휘될 수 있을 것이다.

1.4 뼈 형성 촉진

필로니 등 [11]이 이를 발견했다저분자량 히알루론산3 × 104의 Mr로 중간엽세포의 체외 이동과 분화를 촉진하여 뼈형성을 촉진시킬 수 있다.저분자량 히알루론산이 체외에서 배양된 조골세포의 증식을 촉진시켜 배양액 내 조골세포 군집의 수와 개별 군집의 표면적을 증가시킬 수 있다는 사실이 특허에 보고된 바 있다.따라서 히알루론산의 관절내 주사는 관절강을 윤활하게할뿐만 아니라 으로서세포 성장을 촉진합니다히알루론산은 분해된다시간이 지남에 따라 저 분자량의 히알루론산으로.

히알루론산과 종양 1.5

근래에는 간의 상관관계에 대한 연구가 많이 이루어지고 있다히알루론산과 종양종양 발생이 체내 히알루론산 균형의 중요한 변화와 관련이 있을 수 있다는 것을 발견했습니다.이러한 중요한 변화에는 히알루론산의 양의 변화뿐만 아니라 더 중요한 것은 히알루론산의 분자량의 차이도 포함됩니다.현재 내인성 저분자량 히알루론산이 높은 종양 악성도와 양의 상관관계가 있는 반면, 외인성 저분자량 히알루론산은 항종양 활성을 가지고 있다는 증거가 증가하고 있다.

히알루론산과 종양 발생 1.5.1

히알루론산은 중요한 성분 중 하나입니다세포외 기질의.생리학적 조건에서 인체의 히알루론산은 조직 기질의 구조적 온전성 유지, 세포 내 물과 단백질의 동적 균형, 내피세포 증식, 세포 인식 및 세포 이동 등에 중요한 역할을 한다.종양이 생기기 시작하면 신체 's 기존의 거대 분자 히알루론산은 새로운 혈관의 형성을 억제함으로써 종양의 성장과 전이를 억제할 수 있습니다.그러나 종양세포나 암관련 기질세포는 종양관련 거대분자 히알루론산을 분비하여 종양주변의 원래의 망상구조를 분해하여 종양세포에 수분이 많은 통로를 제공하고 종양세포로의 영양물의 흐름을 촉진하여 종양세포의 성장과 전이를 촉진한다.동시에 종양세포는 거대분자의 히알루론산을 소분자의 히알루론산으로 분해하는 히알루론산 (hyaluronidase)을 발현하여 염증반응인자의 분비를 촉진하는데, 혈관내피세포 표면에 있는 CD44 수용체와 히알루론산 매개 이동수용체 (R 히알루론산 MM)에 결합함으로써 세포외 신호조절 키네이스를 활성화시켜 증식을 촉진하며,혈관 내피세포의 이동 및 미세관 형성, 종양의 신생화를 촉진하므로 특정 종양의 발생 및 발달을 유도한다 [12-14].

1.5.2 저분자량 히알루론산과 종양 진단

…의 수준고분자 히알루론산많은 암환자의 종양조직과 체액에서는 정상인보다 현저하게 높다.종양세포와 종양 관련 기질세포는 히알루론산을 고도로 발현하며, 히아제 활성도 상승한다.종양의 악성도가 증가할수록 종양조직 내 히알루론산과 히아제의 발현이 증가하고 히알루론산의 분해율이 정상조직보다 높아 저분자 히알루론산의 수치가 증가하게 된다.따라서 히알루론산, 히아제, 저분자량 히알루론산은 악성종양환자의 조직과 체액에서 많이 발현되며 악성종양의 진단과 감시에 중요한 역할을 한다.분자량이 큰 히알루론산은 체내에서 쉽게 분해되고, 히아제는 체류시간이 짧아 쉽게 검출되지 않기 때문에 저분자량 히알루론산은 종양 검출에 중요한 표지로 여겨진다.저분자량 히알루론산 수치가 높으면 악성도가 높고 예후가 좋지 않음을 나타내는 경우가 많다.동시에 저분자량 히알루론산 수치는 종양 단계 및 등급과 양의 상관관계가 있습니다.따라서 신체 조직 및 체액 내 히알루론산 농도는 종양의 조기 전이, 재발 및 임상 병기 [14]에 중요한 참고 지표로 사용될 수 있다.관련 검출 시약의 개발은 응용 전망이 좋다.

히알루론산의 항암효과 1.5.3

내생저분자량 히알루론산종양의 악성도와 양의 상관관계가 있으나, 외인성 저분자량 히알루론산은 항암 효과가 있다 [2-3, 14].G 히알루론산탁 외 15인은 외인성 저분자량 히알루론산이 50~100%의 억제율로 체외에서 마우스 TA3/st 유방암 세포, 쥐 C6 신경교종 세포, 인간 HCT 종양 세포 및 인간 LX1 폐암 세포의 성장을 억제할 수 있음을 발견했다.이상의 연구를 통해 외인성 저분자량 히알루론산이 phospholipase 3-kinase의 활성과 serine/threonine 단백질 kinases의 인산화 작용을 억제함으로써 다양한 유형의 종양 세포의 성장을 억제한다는 것이 밝혀졌다.이 메커니즘은 CD44 수용체와의 경쟁적 결합과 관련이 있을 수 있다.동시에 외인성 저분자량 히알루론산은 수지상세포를 활성화시킴으로써 암세포에 대한 면역 살상 효과를 강화하고, 암세포의 성장과 증식을 억제한다 [2, 16].

표적 암 치료를 위한 히알루론산 및 약물 전달체 1.5.4

항암제의 가장 큰 단점은 특이성이 떨어진다는 것이다.종양 세포를 공격하는 동시에 정상 조직도 공격해 심각한 부작용을 일으킨다.종양약물을 이용한 표적요법은 항암제의 부작용을 크게 줄일 수 있다.일부 고체 종양과 전이성 림프구가 표면에 많은 수의 히알루론산 CD44 수용체와 R 히알루론산 MM을 가지고 있기 때문에, 그들은 a히알루론산에 강한 친화력, 히알루론산은 항암제의 표적 운반체로 사용될 수 있습니다.히알루론산의 망상구조에 작은 약물 분자를 부착하거나 약물 분자를 히알루론산 약물 전달체에 이식하는 것으로, 이는 종양 세포 표면에 있는 수용체와 결합하는 것을 표적으로 하여 더 많은 약물 분자가 종양 조직에 들어가도록 하여 종양 및 림프절에서 항암제의 흡수와 유지 시간을 증가시켜 약물의 효능을 향상시키고 독성 부작용을 감소시킨다 [2-3, 6].

저분자량 히알루론산의 제조 방법 2

의 중요한 생리활동과 특수한 생리기능 때문이다저분자량 히알루론산, 저분자량 히알루론산 분말의 제조는 국내외의 뜨거운 연구 주제가되었습니다.현재 저분자량 히알루론산은 주로 물리적, 화학적, 효소분해방법으로 대분자 히알루론산을 저분자량 히알루론산으로 분해하여 제조한다 [6, 17].최근에는 많은 연구자들이 발효 조건을 조절하고 균주를 개량하여 저분자량 히알루론산을 직접 발효 및 생산하려는 시도도하고 있다.

2.1 물리적 저하 방법

난방과 같은 물리적 요인, 기계 양털 깎, 자외선, 초음파, γ-ray 방사능과 고압 균질 화 모두의으로이 어질 수 있히알루론산의 분해다.물리적 분해 방법은 원리가 명확하고, 분해 과정 중에 어떠한 시약도 첨가할 필요가 없으며, 후처리가 간편하고, 이로 인한 저분자량 히알루론산의 Mr 분포의 범위가 좁으며, 열안정성이 우수한 장점이 있다.

2.2 화학적 분해법

화학히알루론산의 분해 방법주로 알칼리성 가수분해, 산성 가수분해 및 산화성 분해가 포함된다.수산화나트륨은 보통 알칼리 가수분해에 사용되며, 농축 염산은 산 가수분해에 사용되며, 차아염소산나트륨 (NaClO)과 과산화수소 (H2O2)는 산화적 분해에 일반적으로 사용되는 산화제이다.생성물 분자량은 pH 또는 산화제의 양 및 반응 시간을 변경하여 조절할 수 있습니다.화학적 분해는 비용이 적게 들고 대량 생산이 쉽지만 제품에 화학 시약의 잔류물이 있을 수 있습니다.또한, 화학적 분해, 특히 산화적 분해가 히알루론산 단량체 내의 알데히드산 또는 히드록시기를 변형시킬 수 있다.따라서 화학적 방법으로 생성되는 저분자량 히알루론산의 생물학적 활성은 매우 다를 수 있다.

2.3 생화학적 분해

생물학적 거대분자의 효소가수분해는 특이성이 높고 반응조건이 경미하며 부산물이 부족하기 때문에 거대분자분해를 위해 선호되는 경우가 많다.구체적으로 히알루론산을 분해하는 효소는 히알루로니다제와 황산콘드로이틴리아제이다.그러나 히알루로니다제와 황산콘드로이틴 라이아제의 원천은 매우 제한적이고 비싸기 때문에 응용을 크게 제한한다.히알루로니다제는 과거 오랫동안 격리 및 정화의 어려움 때문에 무시되었고 연구의 의미가 별로 없는 것으로 여겨졌다.최근에는 소분자 히알루론산의 중요성이 발견되고 히알루로니다제의 약물침투제, 마취보조제, 수술후 부기감소제로서의 임상적인 개발이 이루어지면서 히알루로니다제의 모든 면에 대한 연구가 사람들의 이목을 끌고 있다#39;s 주의 [18].효소 가수분해는 준비하는 데 이상적인 방법입니다저분자량 히알루론산매우 특이하기 때문에 반응 조건이 온화하고, 다당류의 구조가 변하지 않는다.분해 시간을 조절하여 분자량이 다른 히알루론산을 얻을 수 있습니다.

2.4 저분자량 히알루론산 분말 발효

2.4.1 히알루론산 합성효소 유전자 변형

이히알루론산의 합성세포에서는 여러 효소의 참여가 필요한데, 그 중 히알루론산 합성효소 (히알루론산 합성효소, 히알루론산 S)는 히알루론산의 합성 경로에서 핵심적인 효소이다 [1].Pummill 등 19)은 공급원에 따른 히알루론산 S의 아미노산 서열의 차이와 합성된 히알루론산의 상대적 분자량의 관계를 분석하였다.히알루론산의 상대적 분자량은 히알루론산 합성효소의 일차 구조와 관련이 있다는 결론을 내렸다.

이어서 Weigel 등 [20]이 펌 밀& 확정#39;s는 Streptococcussuis hyaluronansynthase(se-Hya)의 4가지 Cys 잔기에 점 돌연변이를 도입하여 추론한다.se-Hya의 Cys262와 Cys281이 Ala로 변이되었을 때 히알루로난 분자량은 야생형의 62%에 불과하다는 것이 밝혀졌다 [21].또한, se-hyaluronanS (Glu 또는 Phe로 변이된)의 Lys48잔류물을 개조하면 히알루론산의 분자량을 줄일 수 있다.se-hyaluronan S의 Lys48과 Glu327이 동시에 변이되면,의히알루론산의 최저 분자량얻은 것은 0.6 MDa로 야생형의 17%에 불과하다 [22].상기 연구 결과는 균주 히알루로난 s 유전자의 형질전환을 통해 작은 분자량의 히알루론산을 생산하는 균주를 얻을 수 있으며, 발효를 통해 안정적인 작은 분자량의 히알루론산을 얻을 수 있음을 보여준다.

2.4.2 중간 발효 산물 히알루론산 분자량 조절

펌밀 등 19은 먼저 히알루로난 합성효소의 촉매 활성과 기질을 결합하는 능력의 상대적 세기가 히알루론산 분자량을 조절할 수 있음을 확인하였다.

이히알루론산의 분자량히알루론산 합성효소에 의해 합성되는 것은 합성 과정에서 전구체 올리고당 사슬의 농도, 기질의 농도 및 히알루론산 합성효소의 농도에 대한 둘의 비율에 영향을 받는다.현 등 (23)은 Streptococcuszooepidemicus hyaluronic 산synthase 유전자와 UGD 유전자를 두 개의 서로 다른 유도성 촉진제의 통제하에 두고, Lactococcuslactis에 도입하였다.생합성한 히알루론산의 분자량은 기질농도와 히알루론산 S 농도의 비에 영향을 받으며,이 비율은 생합성한 히알루론산의 분자량과 양의 상관관계가 있음을 확인하였다.동시에, 유리딘이인산글루쿠론산 합성과 관련된 유전자의 과다 발현은 또한 히알루론산의 분자량을 감소시킬 수 있습니다.따라서 발효과정 중에 중간 발효산물을 조절하여 히알루론산의 분자량을 조절할 수 있다.

2.4.3발효 배양 조건은 히알루론산 분자량에 영향을 미친다

발효 배양 조건은 생산량에 영향을 미치는 핵심 요소입니다히알루론산의 분자량다.적합한 발효 조건은 박테리아의 성장을 촉진할뿐만 아니라 미생물이 기질을 이용하는 능력을 향상시키고, 신진대사를 직접 생성물의 합성에 향하게 한다.암스트롱 등 [24]은 온도가 37 °C보다 높거나 낮을 때 히알루론산의 수율과 분자량이 감소함을 발견하였다.히알루론산의 분자량은 배양액의 산소함량과 밀접한 관계가 있다.높은 산소 함량은 높은 분자량 히알루론산의 합성에 더 도움이되는 반면, 무산소 조건은 작은 분자량 히알루론산의 형성에 도움이됩니다.포도당 보충제로 배양된 히알루론산의 상대분자량은 동일한 조건에서 회분식 배양한 경우보다 현저히 낮다 [25].

3 결론

루 론 산많은 우수한 생물학적 활동을 가지고 있습니다.특히 저분자량의 히알루론산은 염증의 발생을 억제하고 혈관생성을 촉진하며 진피층에 쉽게 침투하고 피부대사를 조절하며 혈액순환을 촉진하고 상처치유를 촉진하며 항암활성을 가진다.면역세포와 사이토카인의 활성제이기도하다.그것은 의학 연구 분야에서 넓은 응용 전망을 가지고 있다.동시에, 저 분자량 히알루론산 is는 피부와 구강에 쉽게 흡수되며 생물학적 제제 개발에서 더 큰 분자 히알루론산보다 이점이 있습니다.따라서 저분자 히알루론산의 제조에 관한 연구, 특히 유전공학 및 대사공학적 방법을 이용하여 저분자 히알루론산 생산을 위한 조작된 균주를 제조하고, 저분자 히알루론산 제품의 발효를 조절하는 효과적인 방법을 확립하는 연구는 중요한 이론적 의미를 가질 뿐만 아니라, 시장의 요구라고 할 수 있다.

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