치주염에 강황 커큐민의 용도는?

치주염은 치태 등 국소적 요인에 의해 발생하는 만성 염증이다.수프러핑 스케일링, 치은하 소염술 등의 기계적인 치료법이 많이 사용되지만 치아 표면의 형태학이나 기기의 한계로 감염물질을 완전히 제거하지 못하는 경우도 있다.따라서 약물요법은 기계적인 치료에 가장 보편적으로 사용되는 부가적인 방법의 하나가 되었다.보조약물은 병원성 세균의 활성을 억제하고, 숙주 염증 반응 등을 조절해 기계적 치료 효과를 높이고 치주 건강을 회복시킨다.일반적인 보조 약물로는 항생제와 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs) [1] 가 있다.그러나 항생제는 약제에 내성이 있는 균이나 dysbiosis를 쉽게 발생시킬 수 있는 반면, NSAIDs는 지속적인 출혈이나 혈종의 발생 위험을 높일 수 있다.따라서 효과적이면서도 안전한 새로운 보조약품을 발굴하는 일이 시급하다.

천연 식물 추출물은 비용 대비 효과가 뛰어나고 부작용이 거의 없다는 장점이 있어 [2] 점차 연구의 거점으로 떠오르고 있다.커큐민 (Curcumin)은 강황 (turmeric)과 갈랑갈 (galangal) 이라는 식물에서 추출한 활성 폴리페놀로 항염증, 항산화, 항균 및 운병 치료 효과 [3] 가 있다.치주파괴는 플라크 미생물에 의한 직접적인 손상과 그들이 유발하는 과도한 면역반응에 의한 간접적인 손상에 의해 일어난다.그러므로, curcumin'의 항균 및 항염증 효과를 치주염 치료에 사용할 수 있습니다.그러나 낮은 생물학적 이용성은 curcumin&의 완전한 번역을 제한한다#39;s 에서체외혜택은 임상 응용 프로그램으로.따라서 리포좀, 나노입자, 고체분산, 에멀젼, 미셀 등과 같은 다양한 약물전달시스템이 개발되어 적용되고 있다 [4].이 글은 치주염 예방 및 치료에 있어 커큐민의 메커니즘과 커큐민의 다양한 전달 전략을 살펴봄으로써 치주염 예방 및 치료에 있어 커큐민의 기초 연구 및 임상 적용에 아이디어를 제공하는 것을 목적으로 한다.

나는다. 치주염에 대한 curcumin의 약리학적 효과

1. 항균 효과

커큐민은 강력한 항균 효과를 가지고 있으며 세포막의 투과성, 세균 분열 단백질과 독성 인자 유전자의 발현 등에 영향을 미치는 등 다양한 항균 기전을 통해 박테리아성 효과를 발휘할 수 있다.보처 등 (Bocher et5)은 티타늄 봉 주위에 인공 치주주머니를 이식하고 환자&에서 추출한 다양한 병원성 세균을 도입하여 체외 생체조직 모델을 만들었다#39;s 치은설통.그들은 커큐민을 처리한 총 세균수가 97.35% 감소되었음을 발견했다 (p<0.05)로 대조군보다 유의적으로 강하였다.

이상의 연구를 통해 curcumin은 Porphyromon로gingival은(P. gingivalis), Fusobacterium nucleatum 및 Tannerell한forsythia와 같은 치주병원균의 성장을 억제할 수 있는 것으로 나타났다.그 중 20 mg/mL curcumin은 P. gingival은생체 세포의 성장을 80% 억제하고, P. gingivalis독성인자 (gingipa에서R 및 gingi고통K) 활성을 용량 의존적으로 억제할 수 있다 [6].더욱이 커큐민 및 그 유도체를 인지질 이중층에 삽입하여 막 투과도를 높일 수 있으며, 세균의 분열시 에너지를 공급하고 분열을 추진하는 중요한 단백질 FtsZ를 억제하여 세균의 분열을 억제할 수도 있습니다.이는 커막 투과 활성과 broad-spectrum 항균 활성을 주며, 항생제와 함께 사용하여 항생제 섭취를 개선하고 효능을 높일 수 있다 [7].

2. 항 염증 효과

커큐민은 활발한 항염증 활성을 가지고 있으며 숙주 염증 조절을위한 천연 약물 옵션이 될 수 있습니다.분자 수준에서 보여주는 커 되었을 억제 염증 성 같은 요인들을 겁 (interleukin, IL) 질리 신호 같은 통로를 조절 함 으로써 NF-κ B [8], 야누스 산화효소 (야누스 산화효소, JAK)/신호 변환기과 활성의 전사 (전사의 신호 변환기과 활성, 통계분석), mitogen-activated 단백질 kinases (MAPK) [9], 등과 같은 요소들을 선동를 억제 한 겁 (interleukins, 질리ILs)-1 β과 IL-6 종양 괴 요인 (종양 괴 요인, TNF)-α, 등, 그리고 행사 항 염증 효과, 진행을 억제 치 주 염의 [10].NF-κ B 경로 가 하나의의 주요 경로이다.자극을 받을 때, NF-κ B의 프로 모터 지역 대상 유전자에 묶어 캐 스 케이 드 반응을 통해, transcriptional를 홍보하는 염증 성 요인의 표현이다.

NF 조절 함-κ B 신호 전달 및 일 분비물이 가장 중요 한 기능 메커니즘의 염증을 규제하는 몸에 함유 [8].커큐민은 사이토카인 신호전달 (SOCS)-1의 억제기를 상향조절하여 JAK2/STAT3 신호전달 경로의 발현을 감소시켜 염증 인자의 발현을 하향조절하여 염증을 억제할 수 있다 [11].예를 들어 대장염에서 커큐민은 SOCS1과 SOCS3를 유도하여 JAK2, STAT3, STAT6 [12]을 하향조절함으로써 대장염 증상을 완화하고 수지상세포를 억제할 수 있다.통계분석 신호전달 경로를 억제하면 염증성 사이토카인의 발현과 수준을 감소시켜 염증 반응에 의한 질병을 줄일 수 있다.또한, curcumin은 SOCS-1과 SOCS3~및 p38MAPK의 발현과 활성을 조절함으로써 lps 유도 대식세포에서 염증성 사이토카인의 발현을 효과적으로 억제한다 [9].게다가 커큐민은 신경세포의 JNK/MAP 신호 경로를 억제함으로써 [13] 염증성 통증을 상당히 감소시킬 수 있다.

샤 et알다.[14] 증명에 의해 치 주 염의 결 찰 쥐 모델에서 그를 억제 할 수 있는 커 NF-κ B 활성화 및 IL-1의 생산을 줄이 β, PGE2, 그리고 TNF-α, 침입을 많이 줄이 그렇게 함 으로써 염증 성 셀 했다.게다가, Diomedeet알다.[15] 체외 실험에 있 다는 것을 발견 했 다는 것을 보여주는 커 행동 periodontal줄기 세포의 소설 메커니즘을 통해 산소 종 (ROS) 캐 스 케이 드, 즉 Toll-like 수용체 4/골수 성 차별화 요인 88/NF-κ B/inflammasome NLRP3/시 스 테인 aspartate 단백질 분해효소 1/IL-1 β 신호 경로, 따라서 내에 새 대상 마약 항상성을 복원을 위한 조직이 되고 있다.

3.Osteoprotective 효과 

커큐민은 주로 염증성 골소실을 억제하고 줄기세포 증식과 분화를 촉진해 강한 골보호 효과가 있다.커의 퇴화를 염증 반응과을 줄을 억제 하여 폐포 뼈 TNF-α, IL-6, 그리고 다른 NF κ B-수용체 activators (핵 팩 터-κ B의 수용체 활성, 계급)과 계급 간 드 (수용체 활성 핵 팩 터-κ B의 간 드, RANKL), 폐포의 퇴화를 염증 반응과 뼈를 줄이는 [16].RANKL은 골세포 분화를 유도하며 골대사의 주요 조절자이며 치주염에서 폐포 골 파괴 메커니즘의 핵심이다.

치은섬유모세포에서의 In vitro 실험에서 curcumin이 LPS에 의해 유도된 osteoprotegerin/RANKL ratio의 감소를 보정한 것으로 밝혀졌으며, curcumin을 먹인 치주염 쥐를 추가로 실험한 결과 폐포의 골 손실이 감소되고 콜라겐 섬유 분해가 약화되는 것으로 밝혀졌다 [14].Bakir 등 [10]은 curcumin이 T세포 분화를 억제하여 골쇄골 생성을 감소시킨다는 가설을 세웠다.또한 사람의 치주인대줄기세포는 조골세포로 분화하여 폐포뼈의 재생을 촉진시킬 수 있다.만성 염증에서 과도한 ROS생성은 산화 환원 항상성을 방해하여 세포 손상과 사멸을 초래하고 뼈 분화를 억제합니다.연구에 따르면 커큐민 전처리는 산화스트레스로부터 줄기세포를 보호하고, 세포 증식과 골원성 분화를 촉진한다 [17].

II.커vivo 약리작용 및 안전성

1. curcumin의 흡수와 분배

커큐민의 경구 흡수율은 극히 낮고 그 분포도 제한적이다.쥐에 있어서의 최대 혈장 농도는 커 후 구강 2 g/kg의 행정은 1.35 μ g/mL의 최대 혈장 농도는 커 1 g/kg의 구강 관리 한 후 쥐는 0.22 μ g/mL,그리고 후에 자원봉사자들에 함유의 최대 혈장 농도의 구강 관리 12 g는 0.051 μ g/mL [18].이는 커큐민이 수용성이 아니고, 소화관에서 잘 흡수되지 않으며, 간에 의한 1차 탈락의 대상이기도하고, 소화관 하부로 들어온 대부분의 커큐민은 빠르게 대사되거나 배설되어 혈중 농도가 극히 낮기 때문인 것으로 보인다.커큐민은 혈장 단백질과 쉽게 결합된다는 사실과 더불어 조직 내 분포가 제한적이다.0.1 g/kg의 curcumin을 복강 내에 투여한 생쥐에서 장 내 curcumin의 함량은 최대값 (0.117g/kg)에 달했고, 비장, 간, 신장 및 뇌의 curcumin의 함량은 각각 0.0261 g/kg, 0.0269 g/kg, 0.0075 g/kg, 0.0004 g/kg 이었다 [19].

2. curcumin의 대사와 배설

커큐민은 주로 간과 장에서 체내에서 빠르게 대사되고 대변으로 배출된다.1 g/kg curcumin으로 경구 투여한 생쥐에서는 1시간 이후 혈장 커농도가 급격히 감소하여 6시간 이내에 검출한계 (5 × 10-9 g/mL) 이하로 떨어졌다 [19].부라판 등은 [20] 더 나아가 체외에서 커큐민이 인간의 장내세균인 Blauti한sp. MRG-PMF1에 의해 demethylcurcumin으로 전이된 후, demethylcurcumin으로 전이된 것을 발견하였다.경구 투여 후 대부분의 커큐민은 대변으로 배출되고, 소량이 장에서 흡수되어 간과 혈장에서 빠르게 대사된다 [18].쥐에게 1 g/kg의 커큐민을 경구 투여한 후, 약 75% 가 대변으로 배출된 반면, 소변 속의 양은 무시할 수 없을 정도로 많았다 [21].

3.curcumin의 안전

커큐민은 FDA에서 일반적으로 안전성이 인정된 물질 [22]로 분류한 물질로서 안전성이 높다.쥐에게 커큐민을 5 g/kg까지 경구투여했을 때 큰 독성 효과는 발견되지 않았고, 3세대 이상 지속된 장기 연구에서도 기형 또는 발암 효과는 발견되지 않았으며 [19] 생식 능력의 손상도 없었다.임상 1 상 시험은 커큐민이 고용량 (12 g/d) 으로도 사람에게 안전하며, 지원자에게서는 중대한 부작용이 발견되지 않았다 [23];커큐민 제제는 0.5 g의 용량으로 하루에 두 번 30일 동안 경구 복용하면 사람에게 안전하다 [24].

3세다. curcumin을 위한 공통 배송 시스템

커큐민 용해도 증가, 커큐민 나노약물 합성, 보조제 결합, 새로운 커큐민 유도체 및 유사체 합성, 커큐민 하이브리드 분자 설계 등의 다양한 전략들이 [25] 커큐민의 생물학적 이용성을 향상시키기 위해 모두 사용되었다.이러한 전략 중에서 리포솜, 나노입자, 보조제, 미셀, 하이드로겔 등이 가장 널리 사용되고 있다.표 1은 커큐민에게 일반적으로 사용되는 전달체계와 여러 전달체계의 특성을 비교한 것이다.

1. Liposomes

리포좀은 인공적으로 만들어진 구형 이중소포 (bilayer vesicles)이다 [26].리포솜에 캡슐화를 하면 커큐민의 물리화학적 특성을 대폭 향상시킬 수 있다.소 혈청 알부민이 코팅된 커큐민 리포좀은 오랫동안 순환하는 약물 전달 시스템으로 구성되었으며, 이는 낮은 식균 작용, 지속적인 방출, 향상된 안정성, 무독성 [27]의 특징을 가지고 있다.또한, 표적 리포소말 제형 개발을 통해 커큐민의 효능을 더욱 향상시킬 수 있다.바라틴 (Barattin) [28] 등이 pH-sensitive polyanionic block을 포함하는 tetraarginine-distearoylglycerol과 그 pegylated 대응물로 변형된 새로운 형태의 pH-sensitive liposome을 준비했다.종양의 산성 환경에서는 아르기닌 모이어티가 쉽게 노출되어 암세포에 대한 리포좀의 표적 결합을 향상시킵니다.

2. 나노 입자

나노 입자 약물 전달 시스템은 소수성 약물의 용해도를 향상시킬 수 있습니다.동시에 작은 입자는 체내 순환에서 약물의 유지 시간을 연장하고 분포를 변화시킬 수 있으며, 표적 및 장벽 간 수송 [29]을 가능하게 한다.Curcumin은 캡슐화 되었습니다커(30)의 치료 활성을 높이기 위해 유화 냉동법을 사용하여 고체 지질 나노입자에 세포 내 curcum에서농도와 미토콘드리아에서의 축적을 증가시키고 수용액 안정성을 향상시킨다.구두로 12 자원봉사자를 투여 γ-cyclodextr에서함유 준비와 커, 각각이다.커의 직접적인 구강 관리과 비교 해 볼 때, γ-cyclodextr에서함유 준비로 인해 더 높은 혈장 함유 농도,고 향상 된 함유 흡수,을 크게 향상 bioavailability[31].현재 일반적인 나노입자에는 메조 포러스 실리카 나노입자와 단백질 기반 나노캐리어 (32)도 포함되며, 향후 커큐민의 생체이용성 향상을 위해서도 사용될 수 있다.

3. Adjuvants

보조제는 커큐민의 대사를 변화시켜 피페린, 레시틴, 세사민 등 간접적으로 생체 이용성을 향상시킬 수 있다.체내 대사는 글루쿠론산 그룹을 커큐민의 하이드록시기 그룹으로 옮겨 글루쿠로니드를 형성하는데, 글루쿠로니드는 덜 활발하고 더 쉽게 배출된다.피페린은 간과 장의 글루쿠론산 산성화 억제제이다 [33].그것은 주로 glucuronosyltransferase에 의한 curcumin의 알데히드 산화를 억제함으로써 curcumin의 생물학적 이용성을 향상시킵니다.인공적으로 만든 치주염 모델을 쥐에게 투여한 결과 Curcumin과 piperine이 나왔다.이었다는 것을 발견 혼자는 커 그룹과 비교 했을 때, 결합 된 응용프로그램 NF의 활동 크게 감소시 켰-κ periodontal조직에서 B,염증 성 세포의 침투 감소, 콜라 겐 콘 텐 츠, 증가 했고 뼈 조직을 잠재적인 치 주 염 연조 직을 홍보 하기 위해 치유 및 광화 [34]다.추가적인 에서vitro 실험에서 커큐민은 피페린과 함께 골세포 특이적 표지자인 타르트레이트 저항성 산성 포스타아제 (TRAP), 카테프신 K와 칼시토닌 수용체의 발현을 억제하고, 골세포 생성을 감소시키며, 치주 인대 세포에 독성의 영향을 미치지 않는다는 것이 밝혀졌다 [35].

4. 정자

미셀은 수용액에서 계면활성제에 의해 형성된 분자들의 정렬된 집합체를 말하며, 친수성 쉘 (hydrophilic shell)과 소수성 코어 (hydrophobic core)로 구성되어 소수성 약물을 적재할 수 있다.나노메터 크기의 미셀은 혈관벽에서 세포로 흘러넘칠수 있고 미셀의 친수성 껍질은 과립내피계통에 의한 제거를 피면할수 있어 약물의 순환시간을 연장시킬수 있다.커polylactic-polyglycolic 산나노미셀을 제조하고, Pseudomon로aeruginosa에 대한 항균활성을 조사하였다.무료 커큐민과 비교하여 커큐민 미셀은 생체 조직을 더 잘 침투하고 효과적으로 파괴하여 커큐민의 항균 효과를 높일 수 있다는 것이 밝혀졌다 [36].리D 등 [37]은 1,4,4& 가 공중합된 산반응성 커큐민 중합체를 설계하였다#39;-trimethylenedipiperidine 및 polyethylene glycol acrylate.커큐민을 소수성 백본부에 통합한 후, 양친성으로 인해 수용액 조건에서 미셀로 자체 조립하고, 산성 조건에서는 커큐민을 빠르게 방출한다.커큐민의 낮은 수용성 문제가 해결되고, 병리적 반응을 촉진하여 통제된 방출을 달성하는 능력이 있습니다.

5. 습니까

하이드로겔 (hydrogel)은 물을 분산 매질로 하는 반고체 상태의 겔이다.일반적으로 친수성 3차원 네트워크 구조를 가지고 있어 방출이 느린 커큐민, 점막 친화력이 강하고, 국소 유지 시간이 길다는 장점을 얻을 수 있다.그것은 경피나 점막의 약물 전달 시스템으로 사용하기에 적합합니다.Hydroxypropyl-β-cyclodextrin의 용해도는 커, 개선하는 데 사용 되었던에 로드 셀 룰로 오 스 세균성습니까다.포도상구균을 현저히 억제하고, 혈연적합성, 세포적합성, 항산화성도 가지고 있었다 [38].Poloxamer F 127을 온도감응성 고분자로 사용하였고, Popul P 934를 pH-sensitive 고분자로 사용하여 제어방출 커큐민 하이드로겔을 제조하였다.체외 실험 결과, 젤은 치주 주머니에 삽입하기 쉽고 장시간 약물의 방출을 통제했다.추가 임상 실험 결과 치주염 환자에서 스케일링 및 뿌리 계획후 젤을 적용했을 때 젤을 사용하지 않았을 때와 비교해 치주 탐침 깊이와 출혈 지수가 현저히 감소했고 [39] 환자 순응도가 향상됐다.

커큐민의 임상적 적용 IV

임상연구에서는, the커사용치주치료의 보조적인 방법으로 치주염증을 현저히 감소시킬 수 있다.Ravishankar 등 [45]은 치주염 환자를 선별하여 커gel과 ornidazolegel을 각각 적용하였다.1개월간의 평가에서 curcum에서gel은 ornidazole gel보다 치료 효과가 더 우수했으며 치주주머니의 깊이, 치석지수 및 임상적 애착소실이 유의하게 감소되었습니다.Pulikkotil et알다.[46] 선택 한 건강 한 과목과 적용 함유, chlorhexidine과 chlorhexidine-metronidazole 젤을 유지하는 유일한 방법으로하는 치은 염 모델, 29 일간을 구성하는 구강 위생 periodontal상태 및 변화에 IL-1 β과 mucosal-관련상피 chemokine (MEC/암반 모티브 chemokine 28일, CCL28)에서 gingivalcrevicular액 평가 되었다.에서 그것은 periodontal이 발견 되었상태를 함유 그룹 chlorhexidine-metronidazole 젤 그룹에서 한 것과 비교 할만 한 것이었지만 IL-1 β과 CCL28chlorhexidine젤 그룹에 있었던 것들보다 상당히 낮다.

또한, 420명의 참가자/사이트 [47] 가 참여한 9개의 무작위 대조 시험을 메타분석한 결과, 커큐민은 보조약제로도 사용된 클로르헥시딘으로서 치주주머니 깊이, 임상적 부착소실, 치은지수 및 치석지수를 감소시키는 것과 유사한 효과가 있는 것으로 나타났다.커큐민 구강청결제가 치석 및 치은지수에 미치는 효과를 평가하는 또 다른 메타분석에서도 비슷한 결론에 도달했는데, 커큐민과 클로르헥시딘은 치석 감소 효과가 비교 가능한 것으로 나타났다 (CI:-0.53, 1.07, P=0.51)와 치은지수 (CI:-0.35, 0.09, P=0.24) [48].클로르헥시딘은 현재 보조 치주 약물의"골드 스탠다드"약물입니다.커큐민은 효능면에서 이것과 견줄 만한데, 이는 커큐민이 치주 병원성 세균을 억제하고 염증의 정도를 감소시키며 치주 임상 지표를 개선하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다.

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